Vitamina A em teste: a vitamina A causa osteoporose?

Leitura atual: vitamina A causa osteoporose?

A EFSA reavaliou a evidência em 2024. Não foi possível estabelecer causalidade entre ingestões de vitamina A pré-formada de 1.000–3.000 mcg RE/dia e aumento de fraturas. Isso não demonstra risco zero. O limite superior de 3.000 mcg RE/dia para adultos foi mantido, inclusive na pós-menopausa. Gestantes e pessoas que planejam gravidez são orientadas a evitar produtos de fígado.

Limite superior não é meta nutricional. O artigo histórico não comprova que vitamina D ou K2 permitam ultrapassá-lo.

Para vitamina D, o NIH/ODS também distingue recomendação de limite superior; excesso suplementar pode causar hipercalcemia e danos. Estimativas de síntese pelo sol não justificam exposição sem proteção.

Veja o guia de vitamina A: formas, alimentação e segurança. A apresentação comercial de um complexo A/D3/K2 não é prova de prevenção de fraturas ou proteção contra excesso de retinol.

Revisado em 10 de outubro de 2026. Esta página preserva uma discussão histórica sobre vitamina A, vitamina D e saúde óssea. Os estudos observacionais, animais e celulares são identificados por seu alcance; suas quantidades não são protocolos para seres humanos.

Weston A. Price descreveu dietas tradicionais e formulou hipóteses nutricionais. Suas observações históricas não estabelecem que consumir dez vezes uma recomendação seja seguro ou necessário.

Osteoporose e risco de fratura são multifatoriais. Investigar uma associação com retinol não permite atribuir todos os casos de osteoporose ao excesso de vitamina A.

As opiniões apresentadas na conferência de 2005 fazem parte do debate histórico. Não representam uma diretriz atual ou uma quantidade universal de retinol a adotar.

Boletins antigos sobre vitamina D e óleo de fígado de bacalhau não devem definir a escolha ou a quantidade de suplementos atuais. A composição varia entre apresentações.

Embora a indústria de suplementos vitamínicos afirme que a pesquisa é conflitante e inconclusiva, 5 na verdade, há um corpo impressionante de evidências sugerindo que, em certas circunstâncias, um “excesso” de vitamina A está contribuindo para um risco aumentado de osteoporose em certas populações, mesmo em níveis relativamente baixos.

Interações entre nutrientes são hipóteses e mecanismos relevantes para pesquisa, mas não demonstram que todo risco do excesso de retinol seja apenas um desequilíbrio com vitamina D.

Não foi demonstrado que vitamina A só cause dano quando há deficiência de vitamina D. A presença de outro nutriente não é autorização para ultrapassar limites ou substituir avaliação de segurança.

Vitamina A, densidade mineral óssea e fratura de quadril: as evidências epidemiológicas

Apenas doze anos depois que a vitamina A foi descoberta como um constituinte do óleo de fígado de bacalhau e da manteiga, uma equipe de pesquisadores liderada por Takahashi estabeleceu em 1925 que ela produzia sintomas tóxicos (agora chamados de “hipervitaminose A”) em ratos quando alimentados como óleo natural de peixe concentrar a 10.000 vezes a quantidade necessária.

Em 1933, esses pesquisadores mostraram que este concentrado rico em vitamina A era tóxico para os ossos em doses extremas, resultando em fraturas espontâneas, e em 1945 Moore e Wang confirmaram que esses efeitos eram atribuíveis à vitamina A induzindo-os com acetato de retinila purificado, que é, como o retinol, um tipo de vitamina A pré-formada.

Os pesquisadores, desde então, relataram lesões esqueléticas em resposta a doses extremas de vitamina A em cães, porcos, coelhos e galinhas. Em humanos, um aumento nos níveis de cálcio no sangue (causado pela lixiviação do cálcio dos ossos), dor nos ossos e outros sintomas relacionados aos ossos às vezes acompanham a hipervitaminose A.6

Os estudos epidemiológicos citados examinaram exposições variadas. Uma associação dentro da faixa de ingestão observada não determina um limite causal único para todas as pessoas.

Resumo das evidências epidemiológicas

O estudo sueco de 1998 investigou retinol e saúde óssea. Diferenças geográficas de fraturas não demonstram que a latitude ou a vitamina D expliquem sozinhas seus resultados.

O grupo estudou mulheres de Uppsala, um condado da Suécia, e publicou o primeiro estudo sobre a ingestão de vitamina A, densidade mineral óssea (DMO) e risco de fratura de quadril que distinguia entre retinol pré-formado, encontrado em alimentos de origem animal, e seus precursores, os carotenos. em alimentos vegetais.

Eles descobriram que, em comparação com uma ingestão de retinol abaixo de 1.700 UI por dia, a ingestão de retinol superior a 5.000 UI por dia estava associada a uma diminuição de 6% na DMO corporal total, uma diminuição de 10% na DMO no local do quadril, e uma duplicação do risco de fratura de quadril.

Vários grupos de pesquisadores publicaram estudos conflitantes desde 1998, usando diferentes métodos de estimativa da ingestão de vitamina A. Entre eles:

• Ballew e outros publicaram um estudo em 2001 que não encontrou nenhuma relação entre os níveis de vitamina A no sangue e a densidade mineral óssea em americanos no Terceiro National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES-III) .8
• Em 2002, Feskanich e outros publicaram descobertas entre enfermeiras americanas que participaram do Nurses ‘Health Study, mostrando que a ingestão de retinol pré-formado, mas não de carotenos, estava associada ao risco de fratura de quadril entre mulheres pós-menopáusicas que não faziam terapia de reposição hormonal ( HRT). Uma ingestão acima de 1.700 UI por dia foi associada a um aumento um pouco inconsistente do risco de fratura, enquanto uma ingestão acima de 6.700 UI por dia foi associada a um risco aumentado de fratura muito mais acentuado e consistente.9
• No mesmo ano, Promislow e outros relataram uma curva em forma de U entre a ingestão de retinol e DMO entre mulheres e homens idosos do sul da Califórnia no estudo Rancho Bernardo, em que uma ingestão ideal de retinol pré-formado no valor de 2.000-2800 UI por dia foi associada a a maior DMO, enquanto um aumento ou diminuição dessa quantidade foi associada a uma menor DMO. A tendência foi mais consistente e mais forte entre as mulheres na pós-menopausa e menos pronunciada entre os homens.10
• Em 2003, um estudo de Michaelsson, Melhus e outros encontrou uma curva em forma de U semelhante para os níveis de vitamina A no sangue e o risco de fratura em homens idosos de Uppsala, Suécia. Em comparação com o quintil do meio, o quintil mais alto de níveis de retinol teve um risco 64 por cento aumentado de qualquer fratura e um risco aumentado de 147 por cento de fratura de quadril. Em comparação com o mesmo quintil médio, os homens com níveis de retinol acima de 3,5 micromoles por litro (µM, que é uma medida de um número específico de moléculas de vitamina A por litro de sangue) tiveram sete vezes mais fraturas. Os pesquisadores concluíram que o risco está principalmente associado a níveis acima de 3 µM. Embora em menor grau, o risco de fratura também aumentou nos quintis mais baixos do retinol sérico.11
• Em 2004, uma equipe liderada por Opotowsky publicou um estudo com mulheres americanas que estabeleceu uma curva em forma de U muito mais limpa, associando os níveis de vitamina A no sangue ao risco de fratura de quadril do que a curva estabelecida pela equipe de Michaelsson. O quintil médio, que agrupou aqueles com níveis sanguíneos de vitamina A entre 1,9 e 2,13 µM, apresentou o menor risco de fratura. Em comparação com este quintil, os quintis mais baixo e mais alto carregam aproximadamente o dobro do risco de fratura.12
• No mesmo ano, Lim e outros publicaram um estudo elaborado a partir de dados representando mais de 41.000 mulheres na pós-menopausa do Iowa Women’s Health Study, que não encontrou nenhuma associação entre a ingestão alimentar de retinol pré-formado e o risco de fratura de quadril. Aqueles que usaram suplementos de vitamina A, como um grupo, tiveram um risco 17 por cento maior de fratura de quadril em comparação com aqueles que não o fizeram, mas não houve relação entre a quantidade de vitamina A ingerida e o risco de fratura de quadril.13
• Barker e outros publicaram um estudo em 2005, este também não conseguindo encontrar uma associação positiva entre a vitamina A e o risco de fratura. Neste estudo, os pesquisadores mediram os níveis de vitamina A no sangue entre mulheres britânicas com mais de 75 anos. Nos quatro anos seguintes, os pesquisadores descobriram uma redução de 15% no risco de fratura osteoporótica entre o quintil mais alto de níveis de vitamina A. Cerca de 40 por cento dos indivíduos estavam usando óleo de fígado de bacalhau ou um multivitamínico, mas nenhuma informação foi fornecida para diferenciar os dois. Este foi o primeiro desses estudos a mencionar o óleo de fígado de bacalhau especificamente como uma fonte de suplementação de vitamina A.14

Diferenças de método entre os estudos

Os estudos produziram resultados divergentes. Limitações de mensuração, confundimento e população devem ser avaliadas tanto nos resultados positivos quanto nos negativos; não apenas nos que discordam de uma hipótese preferida.

Por exemplo, o estudo Ballew analisou os dados de forma a revelar uma relação linear entre os níveis sanguíneos de vitamina A e DMO, onde um aumento de um nível de vitamina A para outro resultaria consistentemente em uma diminuição da DMO.

No entanto, ele não procurou uma curva em forma de U, onde tanto uma diminuição quanto um aumento de um nível ideal de vitamina A poderiam reduzir a DMO.8

Quando a equipe de Opotowski analisou seus dados da mesma maneira, encontrou um risco relativo de 1,0 para os níveis de vitamina A no sangue, o que significa que o risco de fratura parece ser distribuído de maneira perfeitamente uniforme entre todos os níveis de vitamina A, sem apresentar relação.

No entanto, quando a equipe de Opotowski analisou os mesmos dados em busca de uma curva em forma de U, descobriu que níveis altos e baixos de vitamina A no soro carregavam o dobro do risco de fratura e níveis ideais – algo que a equipe de Ballew não poderia ter encontrado por causa a forma como o grupo analisou os dados.12

Embora a equipe de Lim não tenha encontrado nenhuma relação entre a ingestão alimentar de retinol pré-formado e o risco de fratura, ela usou apenas um questionário de frequência alimentar de uma semana (FFQ), 13 enquanto o estudo Melhus de 1998 usou quatro FFQs de uma semana 7 e o Nurses ‘Health O estudo usou cinco QFAs de uma semana.

A significância estatística varia com o modelo e os dados utilizados. Um resultado não significativo não prova ausência de efeito, mas também não demonstra que uma associação positiva seria encontrada com outro questionário.

Questionários dietéticos têm limitações. É possível investigar o efeito da mensuração, sem presumir o resultado de uma análise que não foi realizada.

Sintético versus natural: isso importa?

A divergência entre observações históricas e pesquisas modernas exige examinar métodos e contexto. Não se resolve pela escolha prévia do resultado que parece mais favorável à vitamina A.

Na verdade, 94 por cento da variação na ingestão de retinol entre os quintis mais altos e mais baixos no Nurses ‘Health Study foi atribuída ao retinol suplementar, enquanto apenas 6 por cento da variância entre esses quintis foi atribuída ao retinol alimentar.9

Aparentemente ainda mais poderoso, o estudo do Rancho Bernardo descobriu que aqueles que tomavam suplementos de vitamina A tiveram uma diminuição dependente da dose na densidade mineral óssea (DMO) à medida que consumiam mais retinol, enquanto aqueles que obtinham retinol apenas com alimentos tinham um aumento dependente da dose na DMO enquanto consumiam mais retinol.10

Um exame mais detalhado mostra, como os pesquisadores observaram, que a aparente diferença entre usuários e não usuários de suplementos no estudo do Rancho Bernardo é uma ilusão criada pela diferença na ingestão total de vitamina A entre os dois grupos.

Aqueles que obtiveram seu retinol apenas com alimentos tiveram baixa ingestão de retinol, enquanto aqueles que obtiveram seu retinol de suplementos e alimentos juntos tiveram alta ingestão de retinol, com apenas uma pequena porção de sobreposição entre as ingestões dos dois grupos.10

Figura 1

Reproduzido de J Bone Miner Res 2002; 17: 1349-1358 com permissão da American Society for Bone and Mineral Research.

As linhas pontuadas por quadrados (à esquerda) representam indivíduos que obtiveram retinol apenas de alimentos; as linhas sólidas (direita) representam indivíduos que obtiveram retinol de alimentos e suplementos; as curvas pontilhadas representam os dois combinados.

À medida que uma linha se move para cima, a densidade mineral óssea aumenta. Conforme uma linha se move para a direita, aumenta a ingestão de retinol.

O “X” onde as duas linhas se cruzam representa os pontos nos quais os dois grupos estavam consumindo a mesma quantidade de retinol.

As curvas descrevem associações da amostra original. A sobreposição entre grupos não demonstra, por si só, que uma preparação proteja e outra destrua o osso.

Deslocar uma curva por suposição não equivale a reanalisar os dados originais ou validar um novo modelo.

A interpretação visual não estabelece causalidade nem permite corrigir diferenças de exposição entre usuários e não usuários de suplementos.

A resposta provavelmente é encontrada no fato de que o retinol solúvel em gordura encontrado nos alimentos e algumas formas de suplementos resulta em valores plasmáticos de pico mais baixos (níveis no sangue), reservas de fígado mais baixas e perda fecal mais alta do que o solúvel em água, emulsificado, e formas solidificadas de vitamina A encontradas na maioria dos suplementos.15

Além disso, embora o tipo de vitamina A encontrado nos suplementos, o retinol totalmente trans, seja o tipo mais comum encontrado nos alimentos, os alimentos também contêm uma variedade de outras formas de vitamina A, todos os quais têm níveis mais baixos de atividade do que o retinol totalmente trans.16

Forma química, veículo e absorção podem importar. Não é possível transformar a mesma quantidade rotulada em uma dose efetiva universalmente menor apenas por vir de alimento.

A curva hipotética proposta no texto histórico não foi uma análise adicional dos dados originais. Deve ser distinguida de um resultado publicado.

Não se pode concluir equivalência clínica entre maiores quantidades alimentares e menores quantidades suplementares a partir dessa hipótese gráfica.

Os resultados do Nurses ’Health Study são particularmente condenáveis ​​à ideia de que é sintética, mas não natural, a vitamina A que contribui para a osteoporose.

O grupo de Feskanich relatou a proporção de várias fontes dietéticas de vitamina A neste estudo em grande detalhe e diferenciou entre retinol suplementar e alimentar com rigor impressionante.

Quando os números foram ajustados apenas para a idade, a maior ingestão de retinol de alimentos e suplementos combinados carregou um risco 27% maior em relação ao quintil mais baixo de ingestão.

Os pesquisadores realizaram uma segunda análise que excluiu todas as pessoas que consumiram qualquer forma de vitamina A suplementar.

Para aqueles que obtiveram retinol apenas dos alimentos, o quintil mais alto de ingestão apresentou um aumento de 67% no risco! 9

Os pesquisadores então realizaram uma análise multivariada, que ajustou para ingestão de vitaminas D e K, proteína, cálcio, álcool e cafeína, bem como tabagismo, uso de certos medicamentos e terapia de reposição hormonal, índice de massa corporal e outros fatores além de era.

Nesta análise, a ingestão de retinol de alimentos e suplementos combinados gerou um risco 89 por cento aumentado entre o quintil mais alto de ingestão em comparação com o mais baixo, enquanto aqueles que obtiveram retinol apenas de alimentos tiveram um risco um pouco menor de 67 por cento aumentado no quintil mais alto em comparação com o mais baixo.

Os autores observaram devidamente que mesmo aqueles que não usavam vitamina A suplementar obtinham vitamina A de alimentos fortificados além da vitamina A natural, e realizaram uma terceira análise por esse motivo: aqueles que consumiram fígado pelo menos uma vez por semana tiveram um aumento de 69 por cento risco de fratura em comparação com aqueles que nunca comeram fígado.9

Natural e sintético não definem, isoladamente, segurança. Considere forma do nutriente, quantidade total, duração, população e preparação.

A quantidade é um fator relevante, mas o texto não demonstra que a forma e a preparação sejam irrelevantes em todos os contextos.

As associações apresentadas não encerram a investigação. Causalidade e magnitude do risco continuam dependentes da qualidade e do conjunto das evidências.

Vitamina D: o elo perdido

Investigar interações nutricionais pode melhorar a compreensão dos resultados. Isso não invalida avaliar separadamente a exposição total ao retinol.

Hipótese de interação entre A e D: o que os dados não comprovam

Os experimentos citados em ratos e aves examinaram interações sob condições específicas. Não estabelecem um método de compensar excesso de vitamina A ou D em seres humanos.

A análise de Myhre e colaboradores, de 2003, reuniu relatos de hipervitaminose A e examinou fatores associados à toxicidade. Relatos de casos não são um ensaio randomizado de proteção pela vitamina D.

Uma associação com suplementação concomitante não demonstra que adicionar vitamina D eleve com segurança o limite de retinol. Preparação, quantidade, duração e seleção dos casos podem influenciar o resultado.

A extrapolação anterior de um adicional de 175.000 UI por dia para uma pessoa de 75 kg foi retirada. Não era uma quantidade clínica segura, nem poderia ser usada para calcular colheres de óleo ou um protocolo individual.

Vitamina D e variações sazonais

Latitude e exposição solar podem influenciar vitamina D. Essa relação não confirma uma causa única para diferenças nacionais de fraturas.

A pele participa da síntese de vitamina D, mas isso não torna exposição solar sem proteção a forma ideal universal de obtê-la.

Estimativas de produção cutânea não devem ser convertidas em uma orientação de exposição de corpo inteiro sem protetor. Produção e risco variam com ambiente, pele e condições individuais.

Não há garantia de que uma sessão de sol supra todas as necessidades nutricionais ou torne suplementos desnecessários.

Ao mesmo tempo, o corpo tem dois mecanismos para evitar o desenvolvimento de um excesso de vitamina D: primeiro, a irradiação adicional converte o excesso de vitamina D na pele em uma variedade de metabólitos inativos; segundo, o pigmento melanina começa a se acumular nos tecidos da pele após a primeira exposição da estação, o que diminui a produção de vitamina D.17

A disponibilidade de raios UV-B, no entanto, depende do ângulo em que a luz do sol atinge a terra, tornando a síntese da vitamina D impossível para a maioria das pessoas na maioria das latitudes durante partes do ano chamadas de “inverno da vitamina D. ”

Fora do inverno da vitamina D, os raios UV-B suficientes para a síntese total da vitamina D não ficam disponíveis repentinamente: a janela de tempo durante cada dia em que a síntese da vitamina D pode ocorrer se expande gradualmente conforme a estação avança, assim como a quantidade de UV- Radiação B disponível dentro da janela.

Em 1988, Webb e outros pesquisadores investigam que algum grau de inverno de vitamina D ocorre acima de 34 graus de latitude, e que em Boston, a 42,2 graus ao norte, o inverno de vitamina D se estende por quatro meses de novembro a fevereiro, enquanto em Edmonton a 52 graus ao norte, estende-se por seis meses, de outubro a março.18

Em 2005, Engelsen e colegas publicaram um estudo que precisa que a equipe de Webb pode ter superestimado o verdadeiro inverno da vitamina D para o céu claro em Boston, provavelmente por confundir nuvens espalhadas, que quase sempre estão presentes mesmo quando o céu parece claro, com presença de nuvens.

Usando um modelo mais preciso, a equipe de Engelsen considera os seguintes fatores: variações naturais na densidade da camada de ozônio podem fazer com que a duração do inverno de vitamina D aumente ou diminua em até dois meses; como nuvens podem eliminar até 99% da radiação UV-B; aerossóis e a presença de edifícios diminuem a exposição aos UV-B; finalmente, o aumento da altitude e as superfícies reflexivas, como a neve, aumentam a exposição aos raios UV-B.

Embora a equipe de Engelsen tenha descoberto que o inverno de vitamina D seria mais curto do que o estimado pela equipe de Webb sob um céu desencadeado “claro”, ela também decorrentes que os fatores desencadeados acima estender o inverno de vitamina D de forma tão dramática que tal inverno às vezes pode ocorrer mesmo no equador. 19

O condado de Uppsala, Suécia, onde Michaelsson, Melhus e outros associaram a ingestão de retinol com DMO reduzido e risco aumentado de fratura em 1998, 7 e da mesma forma associaram os níveis de retinol sérico ao risco de fratura cinco anos depois, 11 está localizado em uma latitude norte de 59,97 graus.20

Usando um modelo online fornecido pela equipe da Engelsen21 e assumindo condições atmosféricas típicas e ausentes de nuvens completas – um fenômeno idealizado e ocorrendo – eu estimo que o inverno de vitamina D de Uppsala se estenderia por um mínimo de cerca de quatro meses, do final de outubro ao final de fevereiro.

No entanto, o ozônio denso e o céu nublado podem fazer com que o inverno da vitamina D se estenda por mais de dez meses, de acordo com julho ao final de maio. O inverno típico da vitamina D provavelmente fica entre os dois.

Níveis baixos de vitamina D em estudos epidemiológicos de vitamina A e osteoporose

Embora Michaelsson e Melhus não relataram a ingestão de vitamina D de homens e mulheres de Uppsala que estudaram em nenhum de seus dois relatórios associando vitamina A com osteoporose, eles escreveram outro relatório sobre um assunto diferente, estudando mulheres de Uppsala e do condado adjacente, Vastmanland, no qual relataram a ingestão de vitamina D organizada por quintil de ingestão de cálcio.

As mulheres no quintil mais baixo de ingestão de cálcio consumiram uma média de apenas 97 IU de vitamina D por dia, enquanto as mulheres no quintil mais alto de ingestão de cálcio consumiram uma média de apenas 185 IU de vitamina D por dia.24

Os valores de ingestão dietética daquele estudo não mediram toda a exposição à vitamina D nem estabelecem uma necessidade individual vinte a quarenta vezes maior.

A hipótese de interação entre vitaminas merece investigação; dados incompletos não provam que uma proporção entre A e D seja o principal determinante do risco.

No Nurses ’Health Study, que encontrou uma associação positiva entre a ingestão de retinol e o risco de fratura, a ingestão de vitamina D aumentou à medida que a ingestão de retinol aumentou, mas a uma taxa muito menor.

O efeito líquido foi que a proporção de retinol para vitamina D aumentou de 9,7 no quintil mais baixo de ingestão de retinol, que tinha o menor risco de fratura, para 19,34 no quintil mais alto de ingestão de retinol, que tinha o maior risco de fratura.

Os pesquisadores descobriram que a ingestão de vitamina D é protetora, e uma análise multivariada que ajustou para muitas variáveis, incluindo a ingestão de vitamina D, fez com que a associação com a vitamina A se tornasse muito mais pronunciada e consistente.9

Não existe neste artigo um alvo universal de 25(OH)D que todos devam perseguir para permitir consumo elevado de vitamina A.

Resultados observacionais sobre quedas não demonstram que elevar continuamente a concentração de vitamina D reduza fraturas para todas as pessoas.

Concentrações associadas a outros desfechos em pesquisas antigas não estabelecem um alvo individual para controle glicêmico.

Valores encontrados em um grupo de trabalhadores não definem o nível ideal para toda a população.

A quantidade de 4.000 UI/dia não é uma recomendação universal para enfrentar o inverno. No NIH/ODS, esse valor é o limite superior para adultos, não uma meta de suplementação.

Comparação entre estudos e possíveis fatores de confusão

A mudança de uma associação após ajuste estatístico não comprova que a vitamina D ligue ou desligue o efeito do retinol.

Sem medir adequadamente o estado de vitamina D, não é possível atribuir a diferença de fraturas à falta de uma proporção específica entre nutrientes.

Em contraste, no estudo de Barker, que encontrou uma associação negativa entre os níveis de retinol sérico e o risco de fratura, a vitamina D sérica aumentou com o aumento do retinol sérico, mas em uma taxa mais alta.

Infelizmente, os pesquisadores não fizeram distinção entre um multivitamínico e óleo de fígado de bacalhau para os 40% dos participantes do estudo que tomaram um ou outro.

No entanto, a menção explícita do óleo de fígado de bacalhau como fonte de suplementação de vitamina A sugere que seu uso foi substancial. Aqueles que não usavam um suplemento tinham níveis médios de retinol sérico de 1,95 µM e níveis médios de 25 (OH) D sérico de 15,24 ng / mL, enquanto aqueles que usavam um multivitamínico ou óleo de fígado de bacalhau tinham níveis médios de retinol sérico de 2,07 µM e níveis médios de 25 ( OH) Níveis de D de 18,88 ng / mL.

Isso representa um aumento nos níveis de retinol sérico de 6,15% e um aumento nos níveis séricos de vitamina D de 23,9%.

Neste estudo, o quartil mais alto de retinol sérico apresentou uma redução de 15 por cento no risco de fratura, enquanto o uso de um multivitamínico ou óleo de fígado de bacalhau, que aumentou os níveis séricos de D em quase quatro vezes a taxa em que aumentou os níveis de retinol sérico, apresentou um equilíbrio mais de 24 por cento diminuíram o risco de fratura. 14

Os estudos descritos não demonstram que aumentar vitamina D transforme retinol elevado em uma intervenção saudável. Associações de grupos não validam uma estratégia de compensação.

Um estudo que não apóia essa visão é a análise do grupo Lim do Iowa Women’s Health Study.

Embora as taxas de ingestão de retinol e vitamina D dobrassem entre o quintil mais baixo e o mais alto, nenhuma associação de qualquer tipo foi encontrada entre a ingestão de vitamina A e o risco de fratura.

Embora o uso de um suplemento de vitamina A diminuísse a proporção entre a ingestão de retinol e a ingestão de vitamina D, também resultou em um risco aumentado de fratura; uma vez que não houve relação entre a quantidade suplementada e a diminuição do risco, no entanto, a significância do achado é questionável.13

Como observado anteriormente, este estudo sofre de um grande déficit: os pesquisadores usaram apenas um FFQ, uma prática que produziu de forma semelhante resultados nulos no Nurses ‘Health Study, em contraste com os resultados positivos produzidos no Nurses’ Health Study, quando os mesmos pesquisadores usaram todos os cinco FFQs.

Não está estabelecido que a segurança da vitamina A dependa apenas de consumir vitamina D suficiente. Essa conclusão excedia o alcance dos estudos citados.

Hormônios sexuais e vitamina D são fatores diferentes

Por fim, deve-se reiterar que o Nurses ‘Health Study constatou que a associação entre vitamina A e risco de fratura se concentrava em mulheres na pós-menopausa que não usavam terapia de reposição hormonal (TRH).

Quando os pesquisadores realizaram uma análise separada daqueles que usam TRH e aqueles que não usam TRH, não houve relação consistente entre a ingestão de retinol e o risco de fratura entre aqueles que usam TRH, enquanto a análise multivariada rendeu um risco estatisticamente significativo de 252 por cento aumentado no quintil mais alto de vitamina Ingestão entre mulheres que não usam TRH. 9

O estrogênio e outros esteróides sexuais desempenham algumas funções no corpo que são semelhantes às funções desempenhadas pela vitamina D.

Por exemplo, o estrogênio é um inibidor primário da reabsorção óssea em homens e mulheres, 26 enquanto ambos os estrogênios e androgênios aumentam a absorção intestinal e a retenção de cálcio, xii ambos os quais também são papéis desempenhados pela vitamina D. 6

O estrogênio, a testosterona e outros andrógenos também desempenham papéis na facilitação do crescimento ósseo. 25

Mudanças hormonais e estado de vitamina D são fatores diferentes que podem participar da saúde óssea. Uma semelhança de funções não torna deficiência hormonal equivalente a deficiência de vitamina D.

O modelo de um interruptor é uma hipótese interpretativa, não um mecanismo clínico demonstrado para neutralizar excesso de retinol.

Paradigmas de pesquisa devem mudar para considerar as relações entre vitaminas

Embora os pesquisadores em geral tenham prestado muito pouca atenção ao equilíbrio entre as vitaminas A e D ao examinar a relação entre a vitamina A e a osteoporose, uma pesquisadora, Sara Johansson, uma pupila de Hakan Melhus, fez dessa relação uma parte central de sua hipótese.

Johansson observou com Melhus em um artigo de 2001 que a ingestão de vitamina D na Escandinávia é freqüentemente deficiente e a luz solar é limitada, concluindo: “Nossa hipótese é que a alta ingestão de vitamina A na Escandinávia pode agravar ainda mais o efeito da hipovitaminose D na absorção de cálcio”. ²⁷

Da mesma forma, Johansson concluiu sua tese de doutorado de 2004 escrevendo: “Minha hipótese é que a alta ingestão de vitamina A na Escandinávia pode agravar ainda mais o efeito da hipovitaminose D na absorção de cálcio e, possivelmente, contribuir para a alta incidência de osteoporose. . . 

Também seria interessante ver se o resultado dos estudos epidemiológicos seria diferente se, além do nível de ingestão de vitamina A, fosse levado em consideração o status de vitamina D dos indivíduos ”. 

A conclusão de que vitaminas não são pílulas sem risco é compatível com reconhecer interações nutricionais. Não há razão para tratar uma dessas perspectivas como um erro.

Sem dúvida, deve haver um ponto além do qual as vitaminas lipossolúveis se tornam prejudiciais em vez de saudáveis, como acontece com todas as substâncias. 

Proporções entre nutrientes podem ser estudadas. Este artigo não estabelece uma proporção A:D segura para suplementação humana nem demonstra que quantidades elevadas sejam benéficas.

Mecanismos experimentais não permitem selecionar um desses modelos como explicação clínica definitiva.

Experimentos com animais não demonstram que combinar doses excessivas de A e D seja seguro para pessoas.

Antes de revisarmos essa pesquisa fascinante, vamos revisar alguns dos detalhes técnicos do papel da vitamina A no metabolismo ósseo e como ela interage com a vitamina D.

Aprendendo a técnica com as vitaminas A e D: como elas interagem para regular o metabolismo ósseo

Uma introdução à anatomia óssea e ao metabolismo

O osso é um tecido vivo composto principalmente (90-95 por cento) de uma matriz de colágeno, uma variedade de outros tipos de proteínas e cristais de hidroxiapatita depositados, que são feitos principalmente de sais de cálcio e fósforo. 

Osteoblastos formam matriz óssea, osteoclastos participam da reabsorção e osteócitos contribuem para sua manutenção e sinalização. Osteócitos não escavam vasos para nutrir o osso, como a redação anterior sugeria.

Os precursores dos osteoblastos e osteoclastos encontram-se na superfície do osso, cada um dos quais se desenvolve em osteoblastos e osteoclastos maduros e ativos, respectivamente, quando dirigidos para isso por certas moléculas de sinalização. 

Como os osteoblastos secretam uma nova matriz óssea, algumas dessas células ficam presas em sua própria matriz e se desenvolvem em osteócitos. ⁶

A reabsorção óssea, realizada pelos osteoclastos, e o crescimento ósseo, realizado pelos osteoblastos, se complementam e, juntos, formam o processo denominado remodelação óssea, que permite aos ossos otimizar sua forma em resposta aos estímulos ambientais, para se ajustar à ocorrência e reparar lesões e permitir que o corpo regule rigidamente os níveis de cálcio. 

Durante a infância e a adolescência, o equilíbrio entre os dois favorece o crescimento ósseo, até que o pico de massa óssea seja alcançado entre as idades de 25 e 30 anos. Idealmente, a manutenção da remodelação óssea uniformemente equilibrada persiste após este ponto, mas normalmente ocorre um desequilíbrio na velhice. em favor da reabsorção óssea, que contribui para a diminuição da densidade mineral óssea (DMO) e, portanto, para a osteoporose. ⁶

A osteoporose é definida como “um distúrbio esquelético caracterizado por uma redução na massa óssea com danos na microarquitetura que aumenta a fragilidade óssea e o risco de fratura”. ²

Densidade mineral óssea, qualidade óssea e risco de quedas ajudam a avaliar fraturas. A porcentagem antiga não deve ser tratada como explicação universal de todos os casos.

Outro fator no risco de fratura é tão óbvio que pode passar despercebido: a propensão a cair. ⁶ 

A associação citada com vitamina D não justifica perseguir concentrações altas para evitar quedas. Intervenção e associação são perguntas diferentes.

Reabsorção óssea: uma função positiva e necessária regulada pelas vitaminas A e D

As formas ativadas das vitaminas A e D, ácido retinóico e calcitriol respectivamente, são ambos hormônios, que são sinais que causam mudanças nas células, alterando a expressão de genes, ou ativando uma ou outra enzima dentro da célula que desempenha alguma função. 

O ácido retinóico ativa a reabsorção óssea, aumentando o número e a atividade dos osteoclastos. Também diminui o crescimento de osteoblastos. 

O papel frequentemente citado e convencionalmente compreendido do calcitriol é inibir a reabsorção óssea, ⁶ mas os camundongos que não têm receptor de vitamina D prejudicaram a reabsorção óssea, indicando que o calcitriol também desempenha um papel na estimulação da reabsorção óssea. ²⁸

Embora a reabsorção e o crescimento ósseo sejam em certo sentido “antagônicos”, na verdade são processos complementares. Osteoblastos e osteoclastos se regulam sinergicamente. 

Embora os osteoclastos realizem a reabsorção óssea, são os osteoblastos que iniciam o processo, por meio da secreção de sinais que fazem com que as células precursoras dos osteoclastos se desenvolvam em osteoclastos maduros. 

À medida que os osteoclastos corroem o osso, vários fatores de crescimento são liberados do osso corroído que, por sua vez, estimulam a maturação dos osteoblastos. 

À medida que os osteoblastos amadurecem, eles progressivamente emitem menos sinais de ativação de osteoclastos e mais sinais de inibição de osteoclastos, de modo que a reabsorção óssea diminui gradualmente e, eventualmente, chega a uma parada pouco antes do início do crescimento ósseo. ⁶

A atividade estimuladora da reabsorção óssea da vitamina A é de vital importância para a saúde óssea. A equipe de Opotowski, que descobriu que os baixos níveis de vitamina A tiveram um efeito tão grande na redução da DMO quanto os altos níveis de vitamina A, sugeriu que a deficiência de vitamina A pode contribuir para o aumento do risco de fratura, permitindo que a matriz óssea cresça mais rápido do que pode ser mineralizada. ¹² 

De fato, embora o efeito líquido da vitamina A seja estimular os osteoclastos e retardar o crescimento dos osteoblastos, a vitamina A também faz com que os osteoblastos secretem uma variedade de enzimas e outras proteínas que são importantes para a mineralização óssea, incluindo a osteocalcina, que é uma proteína que desempenha um papel direto na atração e ligação do cálcio na matriz óssea. ⁶

Ao desacelerar o crescimento da matriz, mas aumentando a taxa em que é mineralizada, a vitamina A adequada ajuda a garantir densidade óssea suficiente.

O raquitismo, uma doença por deficiência de vitamina D que ocorre em crianças em desenvolvimento, é marcada por um aumento maciço do tecido osteóide (matriz óssea não mineralizada), um aumento no número de osteoblastos e uma incapacidade dos osteoclastos de realizar a reabsorção óssea.

O raquitismo é acompanhado por uma expansão dramática de uma porção do osso chamada placa metafisária, e o volume total do osso pode realmente aumentar. 

A versão adulta do raquitismo, a osteomalácia, termo também usado para se referir ao crescimento desregulado dos osteóides que ocorre no raquitismo da infância, às vezes também é acompanhada por uma diminuição no número de células osteoclásticas. ²⁸ 

Assim, a reabsorção óssea é um processo de vital importância que as vitaminas A e D desempenham um papel na estimulação e regulação.

As vitaminas A e D regulam a absorção intestinal de cálcio e fósforo

O papel principal da vitamina D na saúde óssea não é atuar diretamente nas células ósseas, mas aumentar a absorção intestinal de cálcio. 

Camundongos que foram modificados para não possuírem o receptor de vitamina D (VDR) desenvolvem raquitismo e osteomalácia quando alimentados com uma dieta que contém 1% de cálcio e 0,67% de fósforo. 

Eles têm 30 vezes o tecido osteóide dos controles, sofrem uma redução de sete vezes na rigidez óssea e experimentam uma expansão acentuada da placa metafisária, um sinal primário de raquitismo. 

No entanto, quando a quantidade de cálcio e fósforo na dieta é dobrada, os camundongos sem VDR desenvolvem-se normalmente sem essas alterações. ²⁸

A vitamina D atua através do VDR para aumentar a expressão de várias proteínas nos intestinos que estão envolvidas no transporte de cálcio através da borda intestinal e através das células intestinais para o sangue, e por mecanismos menos conhecidos também aumenta a absorção de fósforo. 

Quando a concentração de cálcio na dieta é muito alta, entretanto, o cálcio se difunde passivamente através da borda do intestino. ^{29 O} fósforo, por sua vez, deve ser consumido na proporção adequada ao cálcio – que, em ratos com deficiência de vitamina D é de um para dois ³⁰ – o que explica por que uma dieta rica em cálcio e fósforo seria capaz de contornar os efeitos de uma ausência VDR.

Ainda assim, não podemos descartar um efeito da vitamina D na absorção de cálcio e fósforo mesmo nesses experimentos, uma vez que os camundongos sem VDR ainda consumiam alguma vitamina D.

Em 2005, pesquisadores identificaram uma proteína de mamífero que denominaram 1,25D ₃ – MARRS presente na membrana externa das células intestinais induz uma resposta rápida à vitamina D, potencializando o transporte de fósforo ³¹ e possivelmente de cálcio ³² para o interior da célula, mostrando que nem todas as ações da vitamina D ocorrem através do VDR.

Tanto no rato ^{33, 34} quanto no humano, ²⁷a vitamina A antagoniza o aumento do cálcio sérico que é induzido pela vitamina D. Johansson e Melhus realizaram o primeiro estudo de intervenção humana in vivo (um estudo in vivo é aquele que utiliza um organismo intacto, em vez de células ou produtos químicos dissociados do organismo) medindo a interação entre as vitaminas A e D, na qual eles descobriram que a vitamina D aumenta o cálcio sérico e a vitamina A reduz o cálcio sérico. 

Como nenhuma das vitaminas afetou a taxa de reabsorção óssea ou a quantidade de cálcio na urina, eles concluíram que as alterações no cálcio sérico resultaram de alterações na taxa de absorção intestinal de cálcio. 

Uma vez que a ingestão de vitaminas A e D simultaneamente não reduziu a quantidade de metabólitos de cada vitamina no sangue em comparação com a ingestão de uma ou outra sozinha.²⁷ 

No rato, ^{33, 34} a diminuição do cálcio sérico é acompanhada por um aumento do fósforo sérico, mas Johansson e Melhus não mediram os níveis de fósforo sérico em humanos.

A vitamina A “interfere na” vitamina D?

Os pesquisadores fizeram várias sugestões sobre os possíveis mecanismos pelos quais a vitamina A pode interferir na função da vitamina D. 

Embora o efeito líquido da vitamina A seja promover a reabsorção óssea e o efeito líquido da vitamina D seja inibir a reabsorção óssea, cada vitamina também desempenha um papel no processo oposto: camundongos que não têm receptor de vitamina D perdem sua capacidade de se envolver no osso reabsorção ²⁸ e um estudo mostrou que a vitamina A inibia a reabsorção óssea. ⁶ 

A vitamina A também aumenta a produção corporal de fatores de crescimento, alguns dos quais estimulam os osteoblastos e, portanto, o crescimento ósseo. ¹² 

Portanto, é excessivamente simplista dizer que as duas vitaminas são “antagônicas” nesse aspecto.

Da mesma forma, embora seja verdade que quando as vitaminas A e D são administradas juntas, D tende a diminuir o fósforo sérico e aumentar o cálcio sérico, enquanto A tende a diminuir o cálcio sérico e aumentar o fósforo sérico, os mecanismos moleculares desse processo não são compreendidos. 

A vitamina D é necessária para a absorção de ambos os minerais do intestino, ²⁹ portanto, pode ser que a vitamina A atue como um modulador da vitamina D, controlando em que grau ela aumenta a captação de um mineral em relação ao outro.

Assim, as ações “antagônicas” aparentes das vitaminas A e D não são exemplos claros de certo antagonismo, e os mecanismos relevantes pelos quais a vitamina A pode interferir ativamente na função da vitamina D são também não demonstrado ou refutado.

Quantidade de vitamina A e limites de extrapolação

A discussão de mecanismos não comprova que suficiência de vitamina D anule efeitos adversos de retinol. Também não demonstra que os participantes de todos os estudos fossem deficientes.

Excesso de vitamina A merece avaliação própria. Não é correto reduzi-lo exclusivamente à combinação de retinol alto e vitamina D baixa.

Perguntar quanto é excessivo continua relevante. Quantidade total e possíveis interações precisam ser avaliadas em conjunto.

Existem três modelos básicos que podemos usar para avaliar o efeito de uma determinada quantidade de vitamina A. O primeiro é considerar a quantidade absoluta. 

O segundo seria um modelo de proporção, em que a importância da quantidade absoluta de vitamina A está sujeita à importância da proporção entre as vitaminas A e D.

O terceiro é um limite ou modelo de “troca”, em que a associação entre vitamina A e a osteoporose pode ser “ligada” por níveis deficientes de vitamina D e da mesma forma “desligada” por níveis de vitamina D atingindo um certo nível de suficiência, como um interruptor de luz. 

Vários grupos de pesquisadores publicaram estudos que investigam os efeitos de várias combinações de vitaminas A e D na absorção de cálcio e fósforo, níveis séricos desses minerais, densidade mineral óssea, outras medidas de saúde esquelética ou alguma combinação delas,

Evidência Humana

A análise de relatos de casos de Myhre não estabeleceu uma relação causal protetora da vitamina D nem um limite individual de retinol.

Os dados não validam um modelo de proporção ou de troca para uso clínico.

A diferença entre grupos de relatos não autoriza somar 175.000 UI à ingestão de uma pessoa. A extrapolação não é posológica.

Além disso, embora 46 por cento dos casos de toxicidade envolvessem níveis elevados de cálcio no sangue, provavelmente devido a um excesso de reabsorção óssea estimulada pela vitamina A (e, portanto, um efluxo de cálcio do osso para o sangue), o efeito da suplementação de vitamina D sobre nenhum destes nem qualquer outro critério de toxicidade específico para a saúde esquelética foi estudado. ¹⁵

Em 2001, Sara Johansson, que formulou a hipótese em sua tese de doutorado de que o excesso de vitamina A contribui para a osteoporose ao agravar os efeitos da deficiência de vitamina D, ⁶ e seu tutor, Hakan Melhus, que publicou o primeiro estudo associando a ingestão de vitamina A ao risco de fratura de quadril , ⁷juntos publicaram um estudo cruzado duplo-cego demonstrando que as vitaminas A e D têm efeitos antagônicos nos níveis de cálcio sérico em humanos. 

Esse ensaio avaliou respostas agudas. Não deve ser descrito como o único estudo humano existente hoje nem como resposta definitiva sobre fraturas.

Johansson e Melhus descobriram que 50.000 UI de vitamina A como palmitato de retinila diminuíram os níveis de cálcio sérico, enquanto 2 µg (microgramas, ou milionésimos de grama) de calcitriol, ou vitamina D ativada, aumentaram os níveis de cálcio sérico.

Calcitriol não deve ser convertido em UI de colecalciferol como se fossem preparações equivalentes. São formas com atividade e uso diferentes.

Os níveis de cálcio sérico aumentaram quando as vitaminas A e D foram administradas juntas, mas menos do que quando a vitamina D foi administrada sozinha. 

Embora um aumento na taxa de reabsorção óssea aumentasse o cálcio sérico, nenhuma das vitaminas alterou a taxa de reabsorção óssea. Da mesma forma, embora uma vitamina pudesse exercer um efeito antagônico sobre a outra, bloqueando sua absorção, nenhuma das vitaminas parecia afetar a absorção da outra. 

Finalmente, embora uma diminuição na taxa de excreção de cálcio do sangue para a urina aumente o cálcio sérico, nenhuma das vitaminas alterou a quantidade de cálcio na urina.

Figura 2

As linhas com X representam o efeito da vitamina D administrada sozinha; as linhas com losangos representam o efeito da vitamina A administrada sozinha; as linhas com círculos representam o efeito do controle de placebo; as linhas com triângulos representam o efeito das vitaminas D e A administradas juntas. 

Os asteriscos indicam que o efeito é estatisticamente significativamente diferente do efeito do placebo; uma cruz indica que o efeito é estatisticamente significativamente diferente do efeito da vitamina D sozinha. 

A. A vitamina A sozinha deprime o cálcio sérico em relação ao controle com placebo, enquanto as vitaminas A e D administradas juntas aumentam o cálcio sérico quase tanto quanto a vitamina D sozinha. 

O gráfico mostra o PTH medido naquele protocolo. PTH isolado não é um diagnóstico universal de deficiência de vitamina D.

Usando o gráfico publicado por Johansson e Melhus reproduzido na Figura 2 , estimo que o cálcio sérico caiu 0,77 por cento em comparação com o grupo do placebo quando a vitamina A foi administrada sozinha, aumentou 3,25 por cento quando a vitamina D ativada foi administrada sozinha e aumentou 2,87 por cento quando as vitaminas A e D foram administrados juntos.

Um estudo com uma quantidade de cada intervenção não demonstra que a quantidade absoluta de retinol seja irrelevante.

Diferenças agudas de cálcio sérico não comprovam proteção óssea duradoura ou segurança de consumo crônico.

O ensaio de Johansson e Melhus, de 2001, encontrou antagonismo da resposta aguda do cálcio à vitamina D. Não avaliou prevenção de fraturas nem demonstrou que a combinação neutralize toxicidade de retinol.

Os estudos animais seguintes são mecanísticos. Espécie, dieta e desfecho limitam sua extrapolação clínica.

Evidência animal: ratos

Como interpretar: o conteúdo a seguir descreve pesquisa histórica, com suas hipóteses e limitações. Estudos animais e extrapolações por peso não definem quantidades de suplementos para pessoas. As tabelas preservadas não são protocolos clínicos.

Um grupo de pesquisadores liderado por Cynthia Rhode investigou a interação das vitaminas A e D2 na dieta de ratos. ^{33 A} vitamina D ₂ é um tipo de vitamina D sintetizada a partir do ergosterol, uma substância química encontrada nas gorduras vegetais e que normalmente não é encontrada em quantidades significativas na dieta. 

As diferenças entre formas de vitamina D dependem do contexto experimental. A afirmação de que D2 seja dez vezes menos eficaz em qualquer pessoa foi retirada.

Os pesquisadores alimentaram ratos de 21 dias com uma dieta deficiente em fósforo, destinada a produzir raquitismo. 

Para todas as outras doses de vitamina D ₂, o aumento da dose de vitamina A reduziu progressivamente a quantidade total de mineralização óssea. 

Esse experimento mostra interações nas condições estudadas; não refuta a importância de limites de ingestão para humanos.

Considerando que, quando a vitamina D ₂ foi mantido constante, o aumento vitamina A diminuição da mineralização óssea, reuni de dados na Tabela 1 mostra que quando a vitamina D ₂ foi deixada a aumentar com a vitamina A, vitamina A aumentando em vez aumentou a mineralização óssea. 

Uma vez que este estudo mostrou que a vitamina A tem um efeito antagônico mesmo no nível mais alto de vitamina D ₂ , no entanto, ele apóia um modelo de proporção, em vez de uma troca.

Tabela 1

Como interpretar: o conteúdo a seguir descreve pesquisa histórica, com suas hipóteses e limitações. Estudos animais e extrapolações por peso não definem quantidades de suplementos para pessoas. As tabelas preservadas não são protocolos clínicos.

Apenas uma parte dos dados é mostrada, simplesmente para elucidar a importância relativa das quantidades absolutas de vitamina A quando analisadas isoladamente. 

A tabela preserva extrapolações aritméticas do texto histórico. Ajustar quantidades animais apenas pelo peso não valida equivalência clínica ou dose humana.

Em contraste, o mesmo grupo de pesquisadores publicou um estudo mais elaborado e muito mais útil no ano passado, que apóia um modelo de troca, em vez de proporção. 

Os pesquisadores testaram como diferentes combinações de vitaminas A e D interagem para afetar as concentrações séricas de cálcio e fósforo. 

Eles usaram duas formas de vitamina A, acetato de retinila e o hormônio ativado ácido all- trans retinóico (ATRA), e quatro formas de vitamina D: vitamina D ₂ , vitamina D ₃ , o hormônio ativado calcitriol e uma variante sintética do calcitriol. ³⁴ 

Uma dieta experimental com composição normal continua sendo um modelo animal, não uma orientação sobre quanto retinol incluir na alimentação humana.

Da mesma forma, o ácido retinóico ativado só foi capaz de diminuir o cálcio sérico e aumentar o fósforo sérico em baixas doses de calcitriol ativado. 

Quando os ratos consumiram doses mais altas de calcitriol, essa capacidade do ácido retinóico foi “desligada” como um interruptor de luz.

Infelizmente, os pesquisadores testaram apenas uma dose de vitamina D3. 

Os resultados animais não estabelecem um modelo de troca inequívoco para pessoas.

Tabela 2

Como interpretar: o conteúdo a seguir descreve pesquisa histórica, com suas hipóteses e limitações. Estudos animais e extrapolações por peso não definem quantidades de suplementos para pessoas. As tabelas preservadas não são protocolos clínicos.

Comparar grupos de ratos não demonstra irrelevância da quantidade absoluta de retinol em seres humanos.

Os números extrapolados historicamente na tabela não são quantidades de uso humano.

Tabela 3

Como interpretar: o conteúdo a seguir descreve pesquisa histórica, com suas hipóteses e limitações. Estudos animais e extrapolações por peso não definem quantidades de suplementos para pessoas. As tabelas preservadas não são protocolos clínicos.

Quando a vitamina D2 foi fornecida abaixo do limite de troca de 938 UI, a vitamina A diminuiu o cálcio sérico. A diminuição muito pequena no cálcio sérico médio que ocorreu quando 938 UI de vitamina D2 foram administrados não foi estatisticamente significativa. Uma vez que o “interruptor” foi “acionado”, a vitamina A realmente aumentou o aumento do cálcio sérico.

Evidência animal: frangos de corte

Como interpretar: o conteúdo a seguir descreve pesquisa histórica, com suas hipóteses e limitações. Estudos animais e extrapolações por peso não definem quantidades de suplementos para pessoas. As tabelas preservadas não são protocolos clínicos.

Uma equipe de pesquisadores liderada por Whitehead publicou um relatório em 2004 mostrando que em várias concentrações de vitamina D ₃ na alimentação, alterar a concentração de vitamina A na alimentação de 2,4 mg / kg para 4,5 mg / kg não teve efeito na mineralização óssea, resistência óssea, ou cálcio sérico em frangos de corte. ³⁵

Assim, este estudo é consistente com um modelo de troca, em que os pesquisadores administraram vitamina D suficiente para desligar o efeito negativo da vitamina A em todos os grupos de tratamento.

Aburto e Britton publicaram dois estudos anteriores em 1998 usando a mesma raça de frango de corte, ambos os quais suportam um modelo de switch, mas também estabelecem o limite de vitamina D ₃ necessário para virar o switch como consideravelmente mais alto do que o estabelecido por Rhode e Whitehead estudos. 

Quando os pintinhos foram expostos à luz ultravioleta, a dose de vitamina A não teve efeito sobre as cinzas ósseas e nenhuma interação com a vitamina D em qualquer dose de qualquer uma das vitaminas.

Embora o estudo de Whitehead tenha descoberto que uma dose muito mais baixa de vitamina D foi suficiente para “desligar” o efeito antagônico de vitamina A na mesma raça de frango, os autores desse estudo forneciam vinte e três horas de luz por dia.

 Eles não especificaram o tipo de iluminação que usaram, mas como não tomaram nenhuma medida deliberada para proteger seus pintinhos da luz ultravioleta, a iluminação pode ter fornecido vitamina D adicional aos pintinhos.

No segundo estudo de Aburto e Britton, ³⁹ a interação entre as vitaminas A e D foi estudada usando três tipos de vitamina D: vitamina D ₃ , o metabólito semi-ativado, 25 (OH) D e o metabólito totalmente ativado, calcitriol. 

Os pesquisadores protegeram os filhotes de todos os grupos da luz ultravioleta. 

À primeira vista, este estudo parece apoiar um modelo de razão. No entanto, as doses de vitamina A usadas nos grupos com alto teor de vitamina A e baixo teor de vitamina A eram tão díspares que é impossível comparar proporções equivalentes de vitamina A para vitamina D entre os dois grupos: o mais alto teor de vitamina A para vitamina A proporção D no grupo com baixo teor de vitamina A foi de 7,5, enquanto a proporção mais baixa de vitamina A para vitamina D no grupo com alto teor de vitamina A foi de 14.

A interpretação em aves não demonstra que consumir mais das duas vitaminas seja melhor nem recomenda óleo de fígado de bacalhau em alta quantidade.

Uma vez que consideramos a interação da vitamina A com os metabólitos semi-ativados e ativados da vitamina D, fica claro que este estudo está de acordo com um modelo de switch. 

A vitamina A não afetou a mineralização óssea quando administrada em conjunto com qualquer dose de calcitriol.

Os estudos em frangos mostram interações experimentais. Não comprovam que vitamina D desative os efeitos adversos de retinol em pessoas.

Uma resposta à radiação ultravioleta em aves não constitui um método de proteção de consumidores contra excesso de vitamina A.

Isso provavelmente ocorre porque, conforme explicado pelos autores do estudo Whitehead, as raças modernas de frangos de corte têm uma necessidade geneticamente aumentada de cálcio. 

Os pesquisadores forneceram aos pintinhos apenas 75% do cálcio de que os frangos modernos precisam.oito vezes – uma razão pela qual o raquitismo e outros sinais de deficiências de cálcio e vitamina D freqüentemente se manifestam entre frangos de corte em condições comerciais, embora as dietas desses frangos sejam frequentemente fortificadas com grandes quantidades desses nutrientes. ³⁵

Uma extrapolação por peso não autoriza recomendar vitamina D para desligar qualquer efeito negativo de retinol em humanos.

Os resultados animais não demonstram que vitamina A em alta quantidade previna osteoporose em pessoas com vitamina D adequada.

Interações nutricionais não eliminam limites de segurança

O conjunto discutido não permite declarar ausência de risco ósseo pelo retinol nem atribuir causalidade universal a uma quantidade.

Vitamina A não deve ser considerada inofensiva na ausência de deficiência de vitamina D. Quantidade total, preparação, duração e condições individuais continuam relevantes.

Embora a vitamina A exerça os efeitos que se acredita contribuir para a osteoporose em níveis que estão bem abaixo do que é convencionalmente entendido como “tóxico”, o próprio princípio de que seus efeitos são modificados pela vitamina D põe em questão o entendimento convencional da própria toxicidade da vitamina. 

Não sou de forma alguma o primeiro escritor a sugerir tal interação. Os pesquisadores fizeram a primeira insinuação de tal interação em 1936, quando Tabor mostrou altas doses de carotenos para interferir na disponibilidade de vitamina D para tratar o raquitismo em vacas. ³⁴ 

Numerosos estudos com animais mostraram que a vitamina A reduz a toxicidade da vitamina D e a vitamina D reduz a toxicidade da vitamina A. ⁶ 

A informação incompleta nos relatos de casos limita inferências. Não demonstra que especialistas devam recomendar suplementação conjunta como proteção contra toxicidade.

Um estudo final em animais ⁴¹ que discutirei, publicado em 1985 por uma equipe de pesquisadores liderada por Metz, mostra que a toxicidade de cada uma das vitaminas A e D depende da quantidade fornecida uma da outra tanto quanto da quantidade fornecida de em si. 

Os pesquisadores alimentaram perus com dietas deficientes em ambas as vitaminas, suficientes em ambas as vitaminas, excessivas em vitamina A, excessivas em vitamina D ou excessivas em ambas. 

Os pesquisadores fortificaram o excesso da dieta de vitamina A com 400.000 UI de vitamina A por kg de alimento e o excesso da dieta de vitamina D com 900.000 UI de vitamina D ₃por kg de alimento. 

As dietas foram fornecidas por 25 dias.

Nos grupos alimentados com dieta deficiente ou com dieta rica em vitamina A, as aves tiveram crescimento retardado, claudicação e, eventualmente, não conseguiam andar. 

No grupo com alto teor de vitamina A, as aves tinham densidade mineral óssea mais baixa, ossos finos, várias lesões esqueléticas, zonas de crescimento mal definidas dentro dos ossos e fraturas espontâneas. No grupo com alto teor de vitamina D, as aves apresentavam rins inchados e pálidos e depósitos minerais nos rins. 

Ainda assim, no grupo alimentado com grandes quantidades de ambas as vitaminas, todos os efeitos tóxicos de ambas desapareceram completamente!

Não devemos concluir que é necessariamente seguro para humanos tomar as mesmas quantidades de vitaminas fornecidas aos perus neste estudo, porque perus e humanos não têm necessariamente as mesmas necessidades de vitaminas, e a duração do estudo foi de apenas 25 dias. 

O experimento em perus não invalida limites humanos de segurança. Interações entre nutrientes não eliminam o risco associado a quantidades excessivas.

Interações entre as vitaminas A, D, E e K

A pesquisa não apenas demonstrou uma interação entre as vitaminas A e D, mas também demonstrou interações entre todas as vitaminas solúveis em gordura. 

Quando os pesquisadores alimentam ratos com vitamina A 10 vezes a quantidade normal, os níveis séricos de vitaminas E e D caem; quando alimentam ratos com vitamina A 50 vezes a quantidade normal, os níveis séricos de vitamina K também caem. 

Um sintoma da toxicidade da vitamina A e da vitamina E no rato – hemorragia interna – se assemelha a um sintoma importante da deficiência de vitamina K, sugerindo que parte da toxicidade das vitaminas A e E pode ser devido a um desequilíbrio com a vitamina K.

Um estudo mostrou mostraram interações entre as vitaminas A, D, E e K em galinhas. ⁴²

Como a vitamina A, Aburto e Britton também mostraram doses extremas de vitamina E para reduzir as cinzas ósseas e o cálcio plasmático e para aumentar o raquitismo em galinhas – efeitos todos remediados com a alimentação de altas doses de vitamina D. ³⁷

Vários estudos, quando considerados em conjunto, sugerem que a vitamina E pode interferir com o funcionamento ou aumentar a necessidade da vitamina A.

Em Nutrição e Degeneração Física , Weston Price descreveu a importância da vitamina A para o desenvolvimento do tecido ocular e citou experimentos realizado por Fred Hale, em que porcos com deficiência de vitamina A deram à luz filhos com uma variedade de defeitos oculares, incluindo cegueira e, em alguns casos, ausência de globos oculares. ⁴³ 

Em um estudo mais recente, ⁴⁴os pesquisadores injetaram o poluente ambiental TCDD, a dioxina mais potente, a vitamina E como succinato de a-tocoferol e a vitamina A como acetato de retinol em ovos contendo embriões de galinha, e então deixaram os pintos chocar. 

A vitamina A e a vitamina E protegiam contra defeitos congênitos induzidos por TCDD, mas a vitamina E causava seus próprios defeitos congênitos – principalmente anormalidades oculares. 

Um pintinho apresentou a alteração ocular descrita no experimento. O achado não ocorreu em uma menina; a tradução anterior estava incorreta.

O TCDD, que atua como um hormônio e imita a vitamina A e se opõe à vitamina A de várias maneiras, ⁴⁵ ajudou a reduzir os defeitos congênitos induzidos pela vitamina E, mas os pesquisadores não testaram se a vitamina A protegia ou não contra esses defeitos congênitos. 

A alegação geral de benefício da vitamina A na retinite pigmentosa estava desatualizada. A reanálise genética de 2023 não sustentou efeito neuroprotetor generalizado. Isso não é indicação para megadoses; decisões pertencem à avaliação oftalmológica.

De fato, doses excessivas da forma a-tocoferol da vitamina E não apenas interferem no funcionamento da vitamina A, mas na verdade interferem no funcionamento da própria vitamina E, ao inibir a ação de outras partes importantes do complexo de vitamina E. ⁴⁷

Os experimentos mostram que interações merecem pesquisa, mas não tornam irrelevante a toxicidade de uma vitamina ou seus limites de ingestão.

Das Vitaminas aos Alimentos

A visão alimentar ampla e a análise de nutrientes isolados podem ser complementares. Nenhuma delas, por si só, resolve a questão causal das fraturas.

O reducionismo de fato tem seu lugar. Há verdadeiro valor em realizar experimentos para ver quais efeitos podemos atribuir à vitamina A e quais podemos atribuir à vitamina D.

Distinguir mecanismos e preparações é mais útil que chamar uma interpretação de tolice. Evitar deficiência não significa ignorar risco de excesso.

A primeira cura para o raquitismo não era a vitamina D.

A primeira cura para o raquitismo era um alimento: óleo de fígado de bacalhau. 

O óleo de fígado de bacalhau foi inicialmente usado como agente terapêutico na década de 1770 e, em meados do século XIX, era bem conhecido como uma cura para o raquitismo, a osteomalácia, a desnutrição geral e várias doenças oculares. ⁶¹ 

A vitamina A foi descoberta pela primeira vez em 1913 como um componente do óleo de fígado de bacalhau e da gordura da manteiga. 

Embora a vitamina A esteja presente no óleo de fígado de bacalhau em concentrações 10 a 25 vezes maiores do que seu suposto inimigo, a vitamina D, o óleo de fígado de bacalhau era uma cura tão eficaz para o raquitismo que o médico britânico Sir Edward Mellanby atribuiu as propriedades anti-raquíticas do óleo de fígado de bacalhau à sua vitamina A. ³³

Em 1921, entretanto, Shipley, Park, McCollum e Simmonds publicaram um artigo marcante demonstrando que a gordura da manteiga, fornecida como 5% da dieta, não era suficiente para tratar o raquitismo, ao contrário de doses menores de óleo de fígado de bacalhau. ⁶²

(Deve-se ter em mente que mesmo a manteiga alimentada com capim é muito pobre em vitamina D durante um “inverno de vitamina D”, ou quando as vacas são alimentadas com capim dentro de casa.)

Este foi o primeiro artigo sugerindo que o fator que tratou a xeroftalmia – um doença ocular causada por deficiência de vitamina A – era um fator distinto daquele que tratava o raquitismo, devido à sua distribuição diferente entre os alimentos. 

Em 1922, os mesmos pesquisadores mostraram que o óleo de fígado de bacalhau aerado à temperatura de água fervente por 12 a 20 horas manteve sua propriedade antirraquítica, mas perdeu sua eficácia contra a xeroftalmia, confirmando a identidade separada desses dois fatores, o segundo dos quais veio a ser conhecido como vitamina D.

No entanto, o óleo de fígado de bacalhau foi eficaz contra doenças de deficiência de vitamina A e deficiência de vitamina D. As duas vitaminas não se cancelavam e não se cancelam.

Podemos ver um fenômeno semelhante na maneira como Weston Price demonstrou a alta atividade anti-raquítica de seu óleo de manteiga com alto teor de vitaminas. 

Ele alimentou dois ratos com uma dieta deficiente em cálcio e fósforo e fortificou a dieta de um deles com óleo de manteiga. 

O último rato não só se recuperou de raquitismo, mas experimentou um aumento simultâneo em ambos os níveis séricos de cálcio e fósforo – um efeito de vários compostos que trabalham em conjunto no interior do veículo de uma única alimentação. ⁶³

Comer alimentos integrais, entretanto, não é suficiente. Os chamados “primitivos” estudados por Weston Price adaptaram dietas e estilos de vida completos para atender às suas necessidades. A

limentos ricos em um nutriente e pobres em outro foram combinados em uma dieta que, como um todo, produziu as grandes quantidades de minerais e vitaminas que Price documentou. 

Assim, a descoberta de que os participantes do Estudo de Saúde das Enfermeiras que comiam fígado regularmente – um alimento tradicional integral – tinham um risco aumentado de fratura é, na verdade, consistente com as descobertas de Price. 

Por si só, o fígado de animais terrestres, especialmente ruminantes como gado e cordeiro, é muito rico em vitamina A, ⁶⁴ enquanto os fígados de ruminantes e de aves têm apenas cerca de 12 UI de vitamina D para cada 100 gramas. ⁶⁵

O óleo de fígado de bacalhau, por outro lado, é rico em vitaminas A e D.

Na verdade, o óleo de fígado de bacalhau com alto teor de vitaminas, usado por Price, não só contém mais do que o dobro da quantidade de vitamina A, mas também contém quase seis. vezes a quantidade de vitamina D que o óleo de fígado de bacalhau normal, reduzindo a proporção de vitamina A para D de 25 para 1 para 10 para 1, e pode fornecer 4.000 UI de vitamina D em pouco mais de uma colher de sopa. ^66,67 

Na Noruega, onde o inverno de vitamina D é longo, muitas aldeias tradicionais do litoral ainda consomem um prato chamado molje , que é feito de fígado de peixe e óleo de fígado de peixe, bacalhau ou escamudo, dependendo da estação. 

Embora os fígados de peixes sejam muito ricos em vitamina A, uma refeição típica de moljefornecerá pouco menos de 3.000 UI de vitamina D, enquanto as pessoas com maior apetite podem consumir quase 6.000 UI de vitamina D em uma única refeição. ⁶⁸

O óleo de fígado de bacalhau não deve ser declarado um suprimento autônomo seguro de vitamina A para todos. Confira o teor de A e D por porção e a ingestão das demais fontes; não compense retinol elevado com vitamina D ou exposição solar.

Os principais nutrientes, como vitaminas A e D, cálcio e fósforo, não são o fim do horizonte da osteoporose. 

Estudos sugerem um papel para nutrientes secundários e metais traço, incluindo zinco, vitamina B ₁₂ , folato, boro, silício, manganês, zinco e cobre. ⁶⁹ Em Soil, Grass, and Cancer , Andre Voisin escreveu sobre o gado que pastava nos Everglades em solo com deficiência de cobre. 

Apesar de cálcio e fósforo suficientes na dieta, esses bovinos desenvolveram raquitismo e osteomalácia, o que foi remediado com o fornecimento de cobre na dieta. ⁷⁰ 

Da mesma forma, Robert Becker descreveu seus próprios experimentos em The Body Electricque sugere que o cobre é a cola que mantém os cristais de hidroxiapatita – sais de cálcio e fósforo – na matriz de colágeno do osso. ⁷¹

As populações saudáveis ​​estudadas por Weston Price não apenas comiam combinações de alimentos que proporcionavam nutrição ideal, mas também se engajavam em práticas específicas para manter a fertilidade de seu solo, o que garantiria o fornecimento desses metais traço além dos principais nutrientes. 

Na verdade, Price considerava a fertilidade do solo um fator tão importante para a saúde das populações indígenas que estudou que convidou o prolífico cientista do solo, William Albrecht, para escrever o segundo capítulo do suplemento de Nutrição e Degeneração Física intitulado “Alimentos são fabricados Fertilidade do solo ”- o único capítulo deste livro épico que foi escrito por alguém além de Price.

É tão importante, então, buscar alimentos produzidos por métodos agrícolas projetados para produzir safras nutritivas, em vez de rendimentos elevados, quanto buscar os tipos certos de alimentos. 

A história agrícola não demonstra necessidade de aumentar sal marinho ou algas para prevenir osteoporose. Esses alimentos têm composição variável e precisam ser avaliados no conjunto da alimentação.

É, então, um paradigma holístico que faz uma pausa e se afasta da minúcia por um momento para ver o quadro geral – em que a vitamina A é apenas uma parte de uma dieta rica em nutrientes – que é capaz de realmente avançar nossa compreensão de como conseguir saúde. 

Os estudos não demonstram que o retinol só prejudique ossos quando separado de uma dieta tradicional. Não use essa hipótese como garantia de segurança.

Observações de Price não estabelecem uma ingestão elevada ideal para tratar ou prevenir osteoporose. O cuidado depende da avaliação individual e da evidência clínica.

Apêndice 1: Vitaminas A e D ajudam a regular a remodelação óssea

Como interpretar: o conteúdo a seguir descreve pesquisa histórica, com suas hipóteses e limitações. Estudos animais e extrapolações por peso não definem quantidades de suplementos para pessoas. As tabelas preservadas não são protocolos clínicos.

A forma ativada da vitamina A, ácido retinóico (AR), e a forma ativada da vitamina D, calcitriol, são ambos hormônios. 

Um hormônio é uma substância química que realiza várias funções de sinalização celular ligando-se primeiro a um receptor e, assim, causando uma mudança na forma desse receptor, que por sua vez faz com que o receptor inicie uma cascata de enzimas e outras moléculas de sinalização que transportam algum efeito direto na célula, ou mover-se para o núcleo onde, geralmente complexado com uma ou mais outras moléculas, se liga a partes específicas de genes e faz com que alterem sua expressão – para ligá-los, desligá-los, desligá-los aumentá-los ou diminuí-los. 

O efeito de qualquer hormônio pode variar amplamente entre diferentes células e tecidos,

A vitamina A ativada deve se ligar a um de pelo menos três receptores chamados receptores de ácido retinóico (RARs) para realizar sua função. 

Depois de se ligar a um RAR, essas duas moléculas juntas devem se ligar a um receptor de retinoide X (RXR), após o qual este complexo triplo se liga a partes específicas de genes específicos chamados “elementos de resposta de ácido retinoide” (RAREs), e então prossegue para alterar a expressão de genes específicos, que são referidos como “genes alvo” do ácido retinóico. ⁶

Da mesma forma, a vitamina D ativada deve se ligar ao receptor da vitamina D (VDR) e, subsequentemente, complexar com um RXR a fim de se ligar aos elementos de resposta à vitamina D (DREs) e alterar a expressão dos genes-alvo da vitamina D. ⁶

Ambos os osteoblastos ^72,73 e os osteoclastos ⁶ contêm tanto RARs quanto VDR; assim, as vitaminas A e D regulam a atividade dos osteoblastos e dos osteoclastos. 

Em alguns casos, seu efeito regulador envolve interações entre as vitaminas e seus respectivos receptores nas células ósseas reais. 

De outras maneiras, as vitaminas modificam a remodelação óssea indiretamente, afetando a homeostase mineral. ²⁸

O processo de remodelação óssea envolve um sinergismo entre osteoblastos e osteoclastos, onde os dois se regulam. 

O processo de remodelação óssea é iniciado quando os osteoblastos imaturos secretam o receptor ativador do fator nuclear-kB ligante (RANKL), que se liga ao receptor ativador do nuclear fator-kB (RANK), um receptor na superfície das células precursoras dos osteoclastos, ativando-as para amadurecem em osteoclastos e começam a erodir os ossos. 

À medida que os osteoclastos erodem o osso, o osso erodido libera sinais de fator de crescimento, como o fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1) e o fator de crescimento transformador-ß (TGF-ß) que estimulam a maturação dos osteoblastos. 

A osteoprotegerina atua como receptor solúvel de ligação ao RANKL, impedindo sua interação com RANK. A redação anterior dizia incorretamente que OPG se ligava diretamente a RANK.

A vitamina A ativada aumenta a reabsorção óssea, aumentando a expressão de RANKL e diminuindo a expressão de OPG. 

A taxa de reabsorção óssea é determinada pela proporção de RANKL, que ativa RANK, para OPG, que inibe competitivamente RANKL de ativar RANK. ⁶

Os estudos geralmente mostram que o efeito dominante da vitamina A é promover a reabsorção óssea, enquanto o efeito dominante da vitamina D é inibir a reabsorção óssea. 

Um estudo mostrou, entretanto, que a vitamina A pode inibir a reabsorção óssea; ^{6 da} mesma forma, a vitamina D é necessária para a reabsorção óssea, que promove indiretamente, aumentando a absorção de cálcio e fósforo no intestino. ²⁸ 

A vitamina A também pode contribuir para o crescimento ósseo, elevando o nível dos fatores de crescimento, que ativam os osteoblastos. ¹²

Embora possa parecer confuso que a vitamina A e a vitamina D exerçam ações opostas, outras substâncias químicas também têm papéis conflitantes na regulação da remodelação óssea. 

Por exemplo, a leptina – agora se tornando popularmente conhecida como regulador do apetite – foi descoberta pela primeira vez como um indutor da reabsorção óssea produzida por células nervosas, mas também pode ser secretada pelo próprio tecido ósseo como um indutor do crescimento ósseo.6

Desde a reabsorção óssea e o crescimento é, de certa forma, processos antagônicos, mas, no entanto, processos complementares que fazem parte do mesmo sistema e se regulam sinergicamente, não é surpreendente que os vários fatores externos que afetam essa regulação possam ter papéis conflitantes.

Mecanismos celulares podem variar com tecido e condições experimentais. Essa complexidade não permite declarar uma vitamina sempre benéfica ou sempre prejudicial.

Apêndice 2: A vitamina A “interfere” na vitamina D?

Como interpretar: o conteúdo a seguir descreve pesquisa histórica, com suas hipóteses e limitações. Estudos animais e extrapolações por peso não definem quantidades de suplementos para pessoas. As tabelas preservadas não são protocolos clínicos.

Várias sugestões foram feitas sobre os possíveis mecanismos pelos quais a vitamina A pode interferir com a função da vitamina D: ⁶

• Depois que cada vitamina ativada se liga a seu respectivo receptor, cada uma deve se ligar a um segundo receptor chamado “receptor do retinóide X” (RXR). Uma vez que as vitaminas A e D devem se ligar ao mesmo receptor secundário, a vitamina A poderia inibir competitivamente a ligação da vitamina D ao RXR.
• A forma ativa da vitamina A, o ácido retinóico, pode induzir a expressão da enzima 24-OH-hidroxilase, que causa a inativação da vitamina D.
• As vitaminas A e D podem competir pela absorção no intestino.

Um estudo mostrou que o RXR é insuficiente em um determinado tipo de célula hipofisária para que as vitaminas A e D possam inibir-se competitivamente, mas outro estudo mostrou que o RXR é fornecido abundantemente nas células da medula óssea e que isso é não é um mecanismo de competição pelas duas vitaminas na medula óssea. ⁷⁴ 

Nenhum estudo demonstrou esse tipo de competição em células ósseas ou intestinais.

Embora dois estudos tenham descoberto que a vitamina A ativada induziu a expressão da enzima 24-OH-hidroxilase em camundongos após oito e 18 horas, um estudo mostrou que este é simplesmente um fluxo temporário e que a diminuição subsequente da vitamina D ativada na verdade deprime 24 -OH-hidroxilase a longo prazo. 

As vitaminas A e D têm o mesmo efeito interativo sobre os níveis séricos de cálcio e fósforo, mesmo quando a forma de vitamina D usada é um isômero sintético que não pode ser destruído pela enzima 24-OH-hidroxilase, indicando que esse efeito não tem nada a ver com a vitamina Um incentivo à inativação da vitamina D. ³⁴

Um estudo mostrou que altos níveis de vitamina D diminuíram os estoques de vitamina A no fígado e reduziram o nível de vitamina A no sangue. ³⁹

 Os pesquisadores sugeriram que a vitamina D estava impedindo a vitamina A de ser absorvida e transportada no intestino, mas sem analisar a perda fecal de vitamina A, eles não tinham como mostrar que qualquer “interferência” estava ocorrendo. 

Outra possibilidade poderia ser que a alta atividade da vitamina D estivesse induzindo a entrega de vitamina A aos tecidos, a fim de ser utilizada em processos cooperativos que requerem ambas as vitaminas. 

Isso é corroborado por um estudo publicado anteriormente pelos mesmos autores, ³⁷ em que a exposição de galinhas à luz ultravioleta – que produz vitamina D que não precisa ser transportada do intestino para o sangue – reduziu os estoques hepáticos e os níveis de vitamina A.

Da mesma forma, Johansson e Melhus descobriram que as vitaminas A e D tinham efeitos antagônicos nos níveis séricos de cálcio em humanos, mas que a quantidade de uma vitamina absorvida não parecia ser afetada pela administração da outra vitamina. ²⁷

Por outro lado, existem exemplos em que uma vitamina pode realmente interferir na função da outra vitamina. 

Por exemplo, as células-tronco da medula óssea podem se diferenciar em (transformar-se em) células granulocíticas ou monocíticas, que são dois tipos diferentes de glóbulos brancos. 

Em um tipo específico de célula da medula óssea, o ácido retinóico induz a diferenciação granulocítica, enquanto o calcitriol induz a diferenciação monocítica. 

O calcitriol exerce um efeito negativo dominante sobre o ácido retinóico nesta célula, o que significa que o calcitriol inibe a ação do ácido retinóico, mas o ácido retinóico não inibe o efeito do calcitriol. 

Nesse caso, parte do mecanismo pelo qual o calcitriol atua é realmente eliminar a vitamina A e seu receptor do gene ao qual está se ligando. 

Em outros tipos de células da medula óssea, no entanto,⁷⁴ e nas células da medula óssea da leucemia, a vitamina D aumenta o efeito da vitamina A na indução de um tipo específico de diferenciação, mas não tem ação por si mesma. ⁵⁰

Embora existam alguns casos em que uma vitamina pode interferir com outra, isso só é verdade em certos tipos de células em que a célula evoluiu aquele tipo específico de processo regulatório. 

Em outros casos, uma vitamina pode potencializar a ação da outra, ou mesmo requerer a presença da outra para cumprir sua função. 

Não devemos questionar a complexa maquinaria molecular da célula que é projetada para designar funções para cada vitamina específica daquela célula, funções que variam e não podem ser generalizadas de célula para célula e de tecido para tecido.

Os mecanismos discutidos não estabelecem uma conclusão clínica definitiva sobre prevenção de fraturas ou suplementação combinada. Hipóteses celulares devem ser distinguidas de desfechos em pessoas.

Apêndice 3: Fontes alimentares de vitamina D ⁶⁵

Referências históricas e fontes de atualização

Bibliografia original preservada para documentar a discussão histórica. Isso não certifica a atualidade de todas as conclusões nem a disponibilidade de cada endereço externo. As fontes de atualização são identificadas no corpo.

1. Price, Weston A., Nutrition and Physical Degeneration , publicado pelo próprio, (1945) p. 275.
2. Nieves, et al., “Primary Osteoporosis”, em Coe and Favus, eds., Disorders of Bone and Mineral Metabolism , Philadelphia: Lippincott Williams e Wilkins, (2002) p. 805.
3. Solomons, Noel, “Vitamina A e seu papel na nutrição e saúde das crianças”, Wise Traditions 2005 , 12 de novembro de 2005 (palestra).
4. Cannel, John, “The Vitamin D Newsletter: Questions and Answers,” http://www.cholecalciferol-council.com/1_06_newsletter.pdf Publicado em janeiro de 2006. Acessado em 22 de janeiro de 2006.
5. Conselho de Nutrição Responsável, “CRN Reafirma os Níveis de Ingestão de Vitamina A como Seguros e Benéficos: Urge Apoio Contínuo da Política de Limites Superiores da IOM,” http://www.crnusa.org/Shellnr010102.html Publicado em 1 de janeiro de 2002. Acessado em 2 de janeiro , 2005.
6. Johansson, Sara, “Vitamin A and Osteoporosis: Experimental and Clinical Studies,” Acta Universitatis Upsaliensis. Resumos abrangentes de dissertações de Uppsala da Faculdade de Medicina , 1392 (2004) 65 pp.
7. Melhus, et al., “Excessive Dietary Intake of Vitamin A is Associated with Reduced Bone Mineral Density and Aumented Risk for Hip Fracture”, Annals of Internal Medicine , Vol. 129 No. 10 (1998) 770-778.
8. Ballew, et al., “High Serum Retinyl Esters are not Associated with Reduced Bone Mineral Density in the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994” Journal of Bone and Mineral Research , Vol. 16 No. 12 (2001) p. 2306.
9. Feskanich, “Vitamina A e fraturas de quadril entre mulheres pós-menopáusicas”, Journal of the American Medical Association , Vol. 287 No. 1 (2002) 47-54.
10. Promislow et al., “Retinol Intake and Bone Mineral Density in the Elderly: The Rancho Bernardo Study,” Journal of Bone and Mineral Research , Vol. 17 No. 8 (2002) 1349-58.
11. Michaelsson et al., “Níveis de Retinol no Soro e o Risco de Fratura”, New England Journal of Medicine , 348 (2003) 287-94.
12. Opotowsky, et al., “Concentração de vitamina A no soro e o risco de fratura de quadril entre mulheres de 50 a 74 anos de idade nos Estados Unidos: uma análise prospectiva do estudo de acompanhamento NHANES I”, The American Journal of Medicine , 117 ( 2004) 169-174.
13. Lim et al., “A ingestão de vitamina A e o risco de fratura de quadril em mulheres na pós-menopausa: o Iowa Women’s Health Study,” Osteoporosis Int , 15 (2004) 552-559.
14. Barker et al., “Serum Retinoids and Beta-Carotene as Predictors of Hip and Other Fractures in Elderly Women,” Journal of Bone and Mineral Research , Vol. 20 No. 6 (2005) 913.
15. Myhre, et al., “As formas miscíveis em água, emulsionadas e sólidas de suplementos de retinol são mais tóxicas do que as preparações à base de óleo”, Am J Clin Nutr 78 (2003) 1152-9.
16. Booth, et al., “Natural food sources of vitamin A and provitamin A,” In: Scrimshaw, ed., Food and Nutrition Bulletin , Vol. 14 No. 1., Tokyo: United Nations University (1992) http://www.unu.edu/unupress/food/8F141e/8F141E04.htm Acessado em 22 de janeiro de 2006.
17. Adams e Hollis, “Vitamin D: Synthesis, Metabolism, and Clinical Measurement.” Em: Coe e Favus, eds., Disorders of Bone and Mineral Metabolism , Filadélfia: Lippincott Williams e Wilkins (2002) p. 159.
18. Webb, et al., “Influência da estação e latitude na síntese cutânea de vitamina D3: a exposição à luz solar de inverno em Boston e Edmonton não promoverá a síntese de vitamina D3 na pele humana”, J Clin Endocrinol Metab , Vol. 67 No. 2 (1988) 373-8.
19. Engelsen, et al., “Symposium-in-Print: UV Radiation, Vitamin D and Human Health: An Unfolding Controversy: Daily Duration of Vitamin D Synthesis in Human Skin with Relation to Latitude Total Ozone, Altitude, Ground Cover, Aerosols and Cloud Thickness, ” Photochemistry and Photobiology , 81 (2005) 1287-1290.
20. Canty and Associates LLC, “Weatherbase: Historical Weather for Uppsala, Sweden,” http://www.weatherbase.com/weather/weather.php3?s=024580 Acessado em 2.2006 de janeiro
21. Engelson, Ola, “Duration of Vitamin D Synthesis in Human Skin: Version 1.0” http://nadir.nilu.no/~olaeng/fastrt/VitD.html (2005) Acessado em 22 de janeiro de 2006.
22. Heaney, Robert P., “O requisito de vitamina D na saúde e na doença”, Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology , 97 (2005) 13-19.
23. Cannel, John, “Vit D: When Why Where and How Much,” Wise Traditions 2005 12 de novembro de 2005 (palestra).
24. Michaelsson, et al., “Dietary cálcio e ingestão de vitamina D em relação ao risco de fratura osteoporótica,” Bone , 32 (2003) 694-703.
25. Falahati-Nini, et al., “Contribuições relativas da testosterona e estrogênio na regulação da reabsorção e formação óssea em homens idosos normais,” J Clin Invest Vol. 106 No. 12 (2000) 1553-60.
26. Mauras et al., “Hormônio de crescimento, fator de crescimento semelhante à insulina I e hormônios sexuais: efeitos no metabolismo de proteínas e cálcio”, Acta Paediatr Suppl. Vol. 88 No. 433 (1999) 81-3.
27. Johansson e Melhus, “Vitamin A Antagonizes Calcium Response to Vitamin D in Man,” Journal of Bone and Mineral Research , Vol. 16 No. 10 (2001) 1899.
28. Amling, et al., “Rescue of the Skeletal Phenotype of Vitamin D Receptor-Ablated Mice in the Setting of Normal Mineral Ion Homeostasis: Formal Histomorphometric and Biomechanical Analyzes,” Endocrinology , Vol. 140 No. 11 (1999) 4982-4987.
29. Favus, Murray J., “Intestinal Absorption of Caclium, Magnesium and Phosphorus.” Em: Coe e Favus, eds., Disorders of Bone and Mineral Metabolism: Second Edition , Philadelphia: Lippincott Williams e Wilkins (2002) 48-73.
30. Masuyama, et al., “Dietary Calcium and Phosphorus Ratio Regulates Bone Mineralization and Turnover in Vitamin D Receptor Knockout Mice by Affecting Intestinal Calcium and Phosphorus Absorption,” Journal of Bone and Mineral Research , Vol. 18 No. 7 (2003) 1217.
31. Nemere, et al., “Ribozyme knockdown functionally links a 1,25 (OH) 2D3 membrana binding protein (1,25 (OH) 2D3-MARRS) and phosphate uptake in intestinal cells”, Proc Natl Acad Sci USA (2004) 7392 -7397.
32. Rohe, et al., “Indentification and Characterization of 1,25D3-membran-associated rapid response steroid (1,25D3-MARRS) -inding protein in rat IEC-6 cell,” Steroids , 70 (2005) 458-463.
33. Rhode, et al., “Vitamin A Antagonizes the Action of Vitamin D in Rats,” J. Nutr ., 129 (1999) 2246-2250.
34. Rhode e DeLuca, “All-trans Retinoic Acid Antagonizes the Action of Calciferol and Its Active Metabolite, 1,25-Dihydroxycholecalciferol, in Rats,” J Nutr , 135 (2005) 1647-1652.34.a. Armas, et al., “Vitamin D2 Is Much Less Effective than Vitamin D3 in Humans,” The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism , Vol. 89 No. 11 (2004) 5387-5391.
35. Whitehead, et al., “Altas necessidades de vitamina D3 em frangos para qualidade óssea e prevenção de discondroplasia tibial e interações com cálcio dietético, fósforo disponível e vitamina A”, British Poultry Science , Vol. 45 No. 3 (2004) 425-436.
36. O consumo médio de ração de todos os grupos da mesma raça de frangos de corte (Ross x Ross 308) durante o mesmo período de tempo (14 dias) e começando no mesmo dia de idade (um dia de idade) em um estudo separado por outros autores foi relatado como 36,2 gramas / dia. Knox, Anne, et al., “Relatório Confidencial: Teste de Frangos de Corte: Uma Comparação do Desempenho de Frangos de Corte Alimentados com Dietas à Base de Trigo, Deficientes no Conteúdo Total de Aminoácidos Contendo Enxofre (entre 8 e 10% abaixo do requisito) Com e sem o Additino de qualquer DL-Metionina ou Alimet, ”http://www.novusint.com/Public/Library/en-us/PDF/Roslin%2520Final%2520Report.pdf&e=9797, Acessado em 19 de janeiro de 2005 a estimativa de peso corporal usa os pesos finais do dia 14 fornecidos em Whitehead et al.
37. Aburto e Britton, “Effects of Different Levels of Vitamins A and E on the Utilization of Cholecalciferol by Broiler Chickens,” Poultry Science , 77 (1998) 570-577.
38. Usando a mesma ingestão diária de ração de Knox et al. Um pequeno erro será introduzido na estimativa porque o Knox et al. o valor se aplica à ingestão média durante os primeiros 14 dias, enquanto o estudo de Aburto e Britton durou 16 dias. O peso corporal é assumido como sendo o peso corporal de 16 dias fornecido em Aburto e Britton (1998) 570-577.
39. Aburto, et al., “A influência da Vitamina A na Utilização e Melhoria da Toxicty of Cholecalciferol, 25-Hydroxycholecalciferol, and 1,25 Dihydroxycholecalciferol in Young Broiler Chickens,” Poultry Science , 77 (1998) 585-593.
40. Usando a mesma ingestão diária de ração de Knox et al. A mesma margem de erro se aplica conforme observado na análise do estudo anterior. O peso corporal é assumido como sendo o peso corporal de 16 dias dado em Aburto et al. (1988) 585-593,40.a. Uma vez que IU é uma medida de atividade fisiológica, tecnicamente não deve ser usado dessa forma para medir as formas mais ativas de vitamina D. É, no entanto, usado no texto para expressar o peso ou a massa dos metabólitos em termos com os quais o leitor estará familiarizado.
41. Metz et al., “The Interaction of Dietary Vitamin A and Vitamin D Related to Skeletal Development in the Turkey Poult”, J. Nutr . 115 (1985) 929-935.
42. ind, et al., “Subclinical hypervitaminosis A in rat: Measurements of bone mineral density (BMD) não revelam alterações esqueléticas adversas”, Chemico-Biological Interaction , 159 (2006) 73-80.
43. Preço, em cit . p. 334.
44. Blankenship, et al., “Mecahnisms of TCDD-associated anormalities and embryo lethality in white leghorn chickens,” Comparative Biochemistry and Physiology , Part C 136 (2003) 47-62.
45. Masterjohn, Chris, “ Dioxins in Animal Foods: A Case for Vegetarianism ,” Publicado em 17 de outubro de 2005. Acessado em 21 de janeiro de 2006.
46. Berson, et al., “Um ensaio randomizado de vitamina A e suplementação de vitamina E para retinite pigmentosa,” Arch Opthalmol , Vol. 111 No. 6 (1993) 761-72,
47. Dommisse, John, “B12: Dificuldades e Obstáculos em Diagnóstico e Tratamento da Deficiência B12,” Wise Traditions 2005 , 12 de novembro de 2005.
48. Masterjohn, Chris, “ Vitamin A: The Forgotten Bodybuilding Nutrient ,” publicado em 15 de dezembro de 2004. Acessado em 21 de janeiro de 2006.
49. Fallon e Enig, “ Vitamin A Saga ,” publicado em 30 de março de 2002. Acessado em 21 de janeiro de 2006.
50. Bastie, et al., “A ação cooperativa de 1a, 25-dihidroxivitamina D3 e ácido retinóico na diferenciação celular de leucemia promielocítica aguda NB4 é transcricionalmente controlada,” Experimental Cell Research , 310 (2005) 319-330.
51. Greer, et al., “Os níveis de vitamina A em pacientes com FC são influenciados pela resposta inflamatória”, J Cyst Fibros Vol. 3 No. 3 (2004) 143-9.
52. Russell, Robert M., “The vitamin A spectrum: from deficiency to toxicity,” Am J Clin Nutr , 71 (2000) 878-84.
53. Tang, et al., “Conversão de curto prazo (intestinal) e de longo prazo (pós-intestinal) de ß-caroteno em retinol em adultos conforme avaliado por um método de referência de isótopo estável”, Am J Clin Nutr , 78 (2003) 259 -66.
54. West et al., “Consequences of Revised Estimates of Carotenoid Bioefficacy for Dietary Control of Vitamin A Deficiency in Developing countries ,” J Nutr , 132 (2002) 290S-292S.
55. Kardinaal, et al., “Relações entre Antioxidant Vitamisn in Adipose Tissue, Plasma, and Diet,” Am J Epidemiol 141 (1995) 440-50.
56. De Pee, et al., “Quem tem uma alta ingestão de vitamina A de alimentos vegetais, mas uma baixa concentração de retinol sérico? Dados de mulheres na Indonésia, ” Eur J Clin Nutr , Vol. 53 No. 4 (1999) 288-97.
57. Bulux, et al., “Plasma response of children to short-term cronico ß-carotene Supplementation,” Am J Clin Nutr , 59 (1994) 1369-75.
58. Tang, et al., “Vegetais verdes e amarelos podem manter os estoques corporais de vitamina A em crianças chinesas”, Am J Clin Nutr , 70 (1999) 1069-76.
59. Lewis et al., “Vitamin A turnover in rat as influenciado pelo estado da vitamina A”, J Nutr , Vol. 111 No. 7 (1981) 1135-44.
60. Green et al., “Variação na taxa de utilização de retinol com o status de vitamina A no rato”, J Nutr Vol. 117 No. 4 (1987) 694-703.
61. Rosenfeld, Louis, “Vitamina – vitamina. Os primeiros anos de descoberta ”, Clinical Chemistry , Vol. 43 No. 4 (1997) 680-685
62. “Clássicos da nutrição. The American Journal of Hygiene, volume I, 1921: Estudos sobre raquitismo experimental. VII. A eficácia relativa do óleo de fígado de bacalhau em comparação com a gordura da manteiga para proteger o corpo contra cálcio insuficiente na presença de suprimento normal de fósforo. Por PG Shipley, EA Park, EV McCollum e Nina Simmonds. ” Nutr Rev , Vol. 42 No. 5 (1984) 192-4.
63. Price, Weston A., op . Cit . p. 443.
64. Razaitis, Lynn, “ The Liver Files: Recipes and Lore About Our Most Important Sacred Food ,” Publicado em 29 de julho de 2005. Acessado em 22 de janeiro de 2006.
65. Sullivan, Krispin, “The Miracle of Vitamin D”, publicado em 31 de dezembro de 2000. Acessado em 22 de janeiro de 2006.
66. Garden of Life, “Olde World Icelandic Cod Liver Oil: Lemon Mint Flavor,” http://www.gardenoflifeusa.com/detail_cod_liver_sup.shtml Acessado em 22 de janeiro de 2006.
67. Green Pastures, “Cod Liver Oil,” http://www.greenpasture.org/cod_liver_oil.php Acessado em 22 de janeiro de 2006.
68. Brustad, et al., “Vitamina D status em uma população rural do norte da Noruega com alto consumo de fígado de peixe,” Public Health Nutrition , Vol. 7 No. 6 (2004) 783-789.
69. Nieves et al., At cit . p. 816.
70. Voisin, Andre, Soil, Grass and Cancer , Austin: Acres USA (2000) Capítulo 8.
71. Becker, Robert O. e Gary Selden, The Body Electric , Nova York: Morrow (1985) Capítulo 8.
72. Zanello e Norman, “A modulação rápida das respostas do canal iônico de osteoblasto por 1a, 25 (OH) 2-Vitamina D3 requer a presença de um receptor nuclear de vitamina D funcional” , PNAS , Vol. 101 No. 6 (2004) 1589-1594.
73. Menaa, et al., “1,25-Dihydroxyvitamin D3 Hypersensitivity of Osteoclast Precursors from Patients with Paget’s Disease,” Journal of Bone and Mineral Research , Vol. 15 No. 2 (2000) p. 228.
74. Bastie, et al., “1a, 24-Dihydroxyvitamin D3 Transrepresses Retinoic Acid Transcriptional Activity via Vitamin D Receptor in Myeloid Cells,” Molecular Endocrinology , Vol. 18 No. 11 (2004) 2685-2699.