As mitocôndrias são tradicionalmente reconhecidas como organelas responsáveis pela produção de energia celular, principalmente por meio da fosforilação oxidativa. Entretanto, evidências recentes demonstram que as mitocôndrias também participam ativamente da comunicação intracelular e sistêmica por meio da produção de pequenos peptídeos biologicamente ativos. Entre esses peptídeos, destaca-se o MOTS-c (mitochondrial open reading frame of the 12S rRNA-c), um peptídeo de 16 aminoácidos codificado por uma pequena região de leitura aberta do DNA mitocondrial. Desde sua identificação, o MOTS-c tem sido associado à regulação do metabolismo energético, sensibilidade à insulina, metabolismo da glicose, adaptação ao exercício, controle do tecido adiposo, resposta ao estresse celular e processos relacionados ao envelhecimento.
Estudos experimentais demonstram que o MOTS-c pode atuar sobre o metabolismo muscular e ativar mecanismos associados à AMPK, promovendo maior utilização de glicose e adaptação metabólica. Em modelos animais, sua administração foi relacionada à melhora da resistência à insulina, redução do ganho de peso induzido por dietas hiperlipídicas e aumento da capacidade física. Além disso, o MOTS-c parece participar da comunicação entre mitocôndrias e núcleo, modificando a expressão de genes envolvidos na resposta ao estresse metabólico.
Apesar desses resultados promissores, grande parte das evidências disponíveis ainda deriva de estudos celulares e modelos animais. Portanto, o MOTS-c deve ser considerado atualmente um alvo experimental e não uma terapia clínica estabelecida. Esta revisão apresenta os principais aspectos estruturais, moleculares e fisiológicos do MOTS-c, discutindo seu possível papel na regulação metabólica, exercício, resistência à insulina, composição corporal, envelhecimento e desenvolvimento de futuras estratégias terapêuticas.
Palavras-chave: MOTS-c; mitocôndria; peptídeos derivados da mitocôndria; metabolismo; AMPK; resistência à insulina; exercício; envelhecimento; metabolismo energético.
1. Introdução
As mitocôndrias ocupam uma posição central na fisiologia celular. Durante décadas, sua principal função foi descrita como a produção de ATP por meio da fosforilação oxidativa. Entretanto, essa visão tornou-se progressivamente insuficiente à medida que novas evidências demonstraram que as mitocôndrias também participam da sinalização celular, regulação metabólica, controle da inflamação, apoptose e adaptação ao estresse.
Uma das descobertas mais relevantes nesse contexto foi a identificação de pequenos peptídeos codificados diretamente pelo genoma mitocondrial. Esses peptídeos, conhecidos como peptídeos derivados da mitocôndria (mitochondrial-derived peptides, MDPs), representam uma nova forma de comunicação entre a mitocôndria e outros compartimentos celulares. Entre eles estão a humanina e diversos pequenos peptídeos semelhantes à humanina, além do MOTS-c.
O MOTS-c foi identificado como um peptídeo de 16 aminoácidos codificado por uma pequena região de leitura aberta associada ao gene mitocondrial 12S rRNA. Diferentemente da concepção tradicional de que o DNA mitocondrial estaria relacionado quase exclusivamente à produção de componentes necessários para a função respiratória, a descoberta do MOTS-c demonstrou que o genoma mitocondrial também pode produzir moléculas com funções regulatórias sistêmicas.
Os primeiros estudos experimentais indicaram que o MOTS-c poderia atuar principalmente sobre o músculo esquelético, aumentando a utilização de glicose e melhorando a sensibilidade à insulina. Esses resultados levaram à hipótese de que o peptídeo funcionaria como um componente de um sistema de comunicação metabólica entre a mitocôndria, o músculo e outros tecidos.
Posteriormente, estudos demonstraram que o MOTS-c também está associado à resposta ao exercício. O exercício pode aumentar sua expressão no músculo esquelético e sua concentração na circulação, sugerindo que ele participe da adaptação metabólica provocada pelo estresse energético.
Essa característica despertou interesse no MOTS-c como possível mediador molecular dos benefícios do exercício e como candidato a uma classe de moléculas capazes de reproduzir parcialmente algumas adaptações metabólicas associadas à atividade física.
2. Estrutura e origem do MOTS-c
O MOTS-c possui apenas 16 aminoácidos, sendo consideravelmente menor que a maioria das proteínas reguladoras tradicionais. Sua sequência é codificada dentro do genoma mitocondrial, especificamente na região relacionada ao RNA ribossômico 12S.
Essa característica é biologicamente importante porque demonstra que o genoma mitocondrial possui capacidade de gerar moléculas sinalizadoras além das proteínas tradicionalmente associadas à cadeia respiratória.
O MOTS-c pertence à categoria dos peptídeos derivados de pequenas regiões de leitura aberta (small open reading frames, sORFs). Essa classe de moléculas vem sendo progressivamente reconhecida como uma importante fonte de sinais metabólicos.
A produção do MOTS-c também parece ser sensível ao estado metabólico da célula. Situações que alteram a demanda energética, incluindo exercício e determinados tipos de estresse metabólico, podem modificar sua expressão.
Em condições fisiológicas, o MOTS-c pode ser encontrado associado às mitocôndrias e também na circulação. Estudos sugerem ainda que sua concentração sistêmica pode sofrer alterações relacionadas à idade e ao estado metabólico.
Assim, o MOTS-c pode ser entendido não apenas como um produto estrutural do genoma mitocondrial, mas como um sinal metabólico produzido pela mitocôndria em resposta às condições fisiológicas da célula.
3. Comunicação entre mitocôndria e núcleo
Uma das características mais interessantes do MOTS-c é sua capacidade de participar da comunicação entre mitocôndrias e núcleo.
Quando a célula é submetida a determinadas condições de estresse metabólico, o MOTS-c pode apresentar redistribuição intracelular e participar da regulação de genes envolvidos na resposta adaptativa.
Esse fenômeno representa uma forma de sinalização retrógrada mitocondrial, na qual alterações no estado funcional da mitocôndria produzem sinais capazes de modificar a atividade nuclear.
Essa comunicação é particularmente relevante porque a célula precisa coordenar continuamente o funcionamento do metabolismo energético, a produção de espécies reativas de oxigênio, a disponibilidade de nutrientes e a atividade dos sistemas de defesa antioxidante.
Estudos de revisão indicam que a translocação nuclear do MOTS-c está associada a mecanismos dependentes de AMPK e PGC-1α e pode influenciar genes relacionados à resposta antioxidante e adaptação ao estresse.
Dessa maneira, o MOTS-c pode funcionar como uma espécie de mensageiro metabólico mitocondrial, informando ao núcleo que a célula está enfrentando alterações em sua demanda energética.
4. MOTS-c e a via folato–AICAR–AMPK
Um dos mecanismos mais estudados do MOTS-c envolve a relação entre o metabolismo do folato, a síntese de purinas e a ativação da proteína quinase ativada por AMP, conhecida como AMPK.
A AMPK é um dos principais sensores energéticos da célula. Quando a disponibilidade energética diminui ou a demanda por ATP aumenta, a ativação da AMPK promove respostas destinadas a restaurar o equilíbrio energético.
Entre essas respostas estão:
- aumento da utilização de substratos energéticos;
- aumento da captação de glicose;
- estímulo da oxidação de ácidos graxos;
- redução de processos anabólicos energeticamente dispendiosos;
- aumento da capacidade adaptativa mitocondrial.
O MOTS-c pode interferir no metabolismo do folato e na biossíntese de purinas, aumentando a disponibilidade de intermediários como o AICAR, que atua como sinal metabólico capaz de ativar a AMPK.
A importância dessa via é que ela fornece uma explicação molecular para diversos efeitos metabólicos atribuídos ao MOTS-c.
Em termos simplificados:
MOTS-c → alteração do metabolismo folato/purinas → aumento de AICAR → ativação de AMPK → adaptação metabólica.
A ativação da AMPK também pode interagir com outras vias regulatórias, incluindo SIRT1 e PGC-1α, estabelecendo uma rede de controle capaz de influenciar metabolismo energético e função mitocondrial.
5. MOTS-c e metabolismo da glicose
O músculo esquelético representa um dos principais tecidos responsáveis pela utilização de glicose estimulada pela insulina. Consequentemente, alterações na capacidade muscular de captar e utilizar glicose possuem grande importância para a manutenção da homeostase glicêmica.
Experimentos iniciais com MOTS-c demonstraram que o peptídeo pode aumentar a utilização de glicose pelo músculo e melhorar a sensibilidade à insulina. Em modelos animais, esses efeitos foram particularmente relevantes em condições associadas ao envelhecimento e à resistência à insulina.
Uma das hipóteses é que o MOTS-c favoreça uma condição metabólica na qual o músculo seja capaz de responder melhor à disponibilidade energética.
Em animais idosos, por exemplo, a administração de MOTS-c foi associada à melhora da resistência à insulina no músculo esquelético. Estudos posteriores também encontraram efeitos metabólicos em modelos de obesidade induzida por dieta.
Esses resultados são relevantes porque a resistência à insulina está intimamente relacionada à disfunção metabólica sistêmica, obesidade e diabetes tipo 2.
Entretanto, é fundamental distinguir efeito experimental em animais de eficácia terapêutica comprovada em seres humanos. Até o momento, os dados disponíveis não permitem considerar o MOTS-c um tratamento clínico estabelecido para diabetes ou obesidade.
6. MOTS-c, obesidade e metabolismo lipídico
Além do metabolismo da glicose, o MOTS-c parece influenciar o metabolismo lipídico.
Em modelos animais submetidos a dietas hiperlipídicas, a administração do peptídeo foi associada à redução do ganho de peso e à melhora de parâmetros metabólicos. Também foram descritos efeitos relacionados ao metabolismo do tecido adiposo e à utilização de ácidos graxos.
O tecido adiposo não deve ser considerado apenas um depósito energético. Ele funciona como um órgão endócrino capaz de liberar diversas moléculas sinalizadoras que afetam o metabolismo de todo o organismo.
Nesse contexto, estudos experimentais sugerem que o MOTS-c pode influenciar tanto o tecido adiposo branco quanto o tecido adiposo marrom.
O tecido adiposo marrom apresenta elevada atividade mitocondrial e participa da dissipação de energia na forma de calor. A possibilidade de o MOTS-c modular essa atividade despertou interesse em seu potencial papel no controle do balanço energético.
Entretanto, os mecanismos envolvidos são complexos e provavelmente dependem do tecido, do estado metabólico e da espécie estudada.
7. MOTS-c e exercício físico
O exercício é um dos estímulos fisiológicos mais importantes para a adaptação mitocondrial.
Durante a atividade física, o músculo aumenta drasticamente sua demanda energética. Essa alteração provoca mudanças na razão entre ATP, ADP e AMP, além de modificar o estado redox e diversos sinais metabólicos.
A descoberta de que o exercício aumenta a expressão do MOTS-c no músculo e sua presença na circulação reforçou a hipótese de que ele seja um mediador da resposta ao exercício.
Em estudos experimentais, o MOTS-c administrado externamente foi capaz de aumentar a capacidade física de camundongos jovens, adultos e idosos. Em animais idosos, intervenções iniciadas em fases avançadas da vida também foram associadas à melhora da capacidade física e de parâmetros relacionados à saúde.
Esses resultados levaram à classificação do MOTS-c como um possível peptídeo mimético do exercício.
Contudo, essa expressão deve ser interpretada com cautela.
O exercício é um fenômeno fisiológico extremamente complexo que envolve simultaneamente músculos, coração, pulmões, sistema nervoso, tecido adiposo, fígado, sistema imunológico e sistema vascular.
Portanto, mesmo que o MOTS-c reproduza alguns efeitos metabólicos do exercício, isso não significa que possa substituir a atividade física.
8. MOTS-c e envelhecimento
O envelhecimento está associado à redução progressiva da capacidade metabólica, alterações da função mitocondrial, perda de massa muscular, resistência à insulina e redução da capacidade física.
Como o MOTS-c participa da comunicação metabólica mitocondrial, surgiu a hipótese de que alterações em sua concentração ou atividade possam contribuir para fenômenos associados ao envelhecimento.
Estudos experimentais relatam redução dos níveis de MOTS-c em determinados contextos relacionados à idade, enquanto a administração do peptídeo em animais idosos foi associada à melhora de parâmetros metabólicos e físicos.
Uma possibilidade é que o MOTS-c participe de um sistema fisiológico de manutenção da flexibilidade metabólica.
Durante a juventude, a capacidade de responder rapidamente a mudanças na disponibilidade de nutrientes e na demanda energética é elevada. Com o envelhecimento, essa flexibilidade tende a diminuir.
Nesse modelo, o MOTS-c poderia atuar como um componente de uma resposta adaptativa destinada a preservar a função metabólica.
9. MOTS-c e músculo esquelético
O músculo esquelético é provavelmente um dos tecidos mais importantes para compreender a ação sistêmica do MOTS-c.
Além de consumir grande quantidade de energia, o músculo funciona como órgão endócrino, produzindo diversas moléculas sinalizadoras durante o exercício.
O MOTS-c pode participar dessa comunicação metabólica de maneira particularmente interessante porque sua origem está diretamente relacionada à mitocôndria.
Estudos indicam que o tratamento com MOTS-c pode melhorar a capacidade muscular de lidar com alterações metabólicas, aumentar a utilização de glicose e favorecer adaptações associadas ao exercício.
Em animais idosos, esses efeitos podem resultar em melhora da capacidade física.
Esse mecanismo é particularmente relevante para o envelhecimento porque a perda progressiva de função muscular representa um dos principais fatores associados à redução da independência física.
10. MOTS-c e estresse oxidativo
A produção de espécies reativas de oxigênio é uma consequência natural do metabolismo mitocondrial. Em níveis controlados, essas moléculas também funcionam como sinais celulares. Entretanto, quando sua produção supera a capacidade antioxidante, pode ocorrer estresse oxidativo.
O MOTS-c parece participar da resposta celular a esse tipo de estresse.
A ativação de vias relacionadas à AMPK, SIRT1 e PGC-1α pode favorecer mecanismos de adaptação metabólica e manutenção da função mitocondrial. Revisões recentes descrevem o MOTS-c como um regulador associado à homeostase energética e à resposta antioxidante.
Essa característica pode ajudar a explicar por que o peptídeo aparece relacionado a diferentes condições experimentais envolvendo envelhecimento, exercício e alterações metabólicas.
11. MOTS-c e inflamação
A disfunção metabólica crônica está frequentemente associada à inflamação de baixo grau.
Obesidade, resistência à insulina e envelhecimento podem produzir alterações no tecido adiposo e em outros órgãos que aumentam a atividade de vias inflamatórias.
Estudos experimentais sugerem que o MOTS-c possa apresentar propriedades imunometabólicas, influenciando a expressão de mediadores inflamatórios e anti-inflamatórios.
Entretanto, os mecanismos ainda não estão completamente estabelecidos.
É possível que parte dos efeitos anti-inflamatórios atribuídos ao MOTS-c seja consequência indireta de sua ação metabólica. Melhorar a homeostase energética e reduzir a resistência à insulina pode, por si só, modificar o estado inflamatório sistêmico.
Portanto, é importante diferenciar efeitos anti-inflamatórios diretos daqueles que resultam secundariamente da melhora metabólica.
12. Possíveis efeitos cardiovasculares
A função mitocondrial possui importância fundamental para o coração, um órgão que apresenta elevada demanda energética contínua.
Estudos experimentais indicam que o MOTS-c pode exercer efeitos sobre células cardíacas e parâmetros de função cardiovascular. Algumas pesquisas sugerem melhora da eficiência mecânica cardíaca e da função sistólica e diastólica em modelos experimentais.
Esses resultados levantam a possibilidade de que os efeitos cardiovasculares do MOTS-c sejam mediados por alterações na disponibilidade energética, função mitocondrial e sinalização metabólica.
Entretanto, ainda não existe evidência clínica suficiente para afirmar que o MOTS-c previna ou trate doenças cardiovasculares em seres humanos.
13. MOTS-c e tecido ósseo
O metabolismo ósseo também apresenta relação estreita com o metabolismo energético.
O tecido ósseo é altamente dinâmico e sofre constante remodelação por meio da atividade coordenada de osteoblastos e osteoclastos.
Estudos experimentais sugerem que o MOTS-c pode influenciar a diferenciação celular e a atividade relacionada ao metabolismo ósseo. Foram descritos efeitos sobre a formação óssea e modelos de alterações metabólicas associadas à perda óssea.
Esses resultados são particularmente interessantes no contexto do envelhecimento, quando alterações metabólicas e hormonais podem contribuir para a redução da massa óssea.
Ainda assim, a maior parte dessas observações permanece no campo pré-clínico.
14. MOTS-c como potencial intervenção terapêutica
A multiplicidade de efeitos atribuídos ao MOTS-c fez com que o peptídeo despertasse interesse como possível agente terapêutico.
Teoricamente, uma molécula capaz de melhorar simultaneamente a sensibilidade à insulina, metabolismo energético, função muscular e resposta ao estresse poderia apresentar aplicações em condições metabólicas complexas.
Entre as áreas de interesse estão:
- resistência à insulina;
- diabetes tipo 2;
- obesidade;
- alterações metabólicas relacionadas ao envelhecimento;
- perda de capacidade física;
- disfunção muscular;
- doenças cardiovasculares;
- alterações relacionadas ao metabolismo ósseo;
- doenças associadas à disfunção mitocondrial.
Apesar desse potencial, existe uma diferença significativa entre potencial terapêutico e terapia comprovada.
Uma revisão de 2023 destaca que, embora o MOTS-c apresente resultados experimentais promissores, ainda não havia sido estabelecido um método clínico eficaz para sua utilização terapêutica.
15. Limitações da evidência atual
A interpretação dos resultados disponíveis exige cautela.
Primeiramente, grande parte dos estudos foi realizada em modelos animais. Camundongos podem reproduzir diversos aspectos do metabolismo humano, mas diferenças fisiológicas importantes impedem que resultados experimentais sejam automaticamente transferidos para pacientes.
Além disso, estudos utilizando MOTS-c empregam diferentes modelos animais, doses, formas de administração e protocolos experimentais. Essa heterogeneidade dificulta comparações diretas entre os resultados.
Outro problema é que ainda existem dúvidas sobre a farmacocinética do peptídeo, sua estabilidade, distribuição tecidual, metabolismo e possíveis efeitos adversos em exposição prolongada.
Também são necessárias informações mais robustas sobre a relação entre concentração circulante de MOTS-c e estados metabólicos específicos.
Em humanos, os estudos ainda são insuficientes para determinar se a administração exógena do peptídeo produzirá benefícios clinicamente relevantes.
16. Perspectivas futuras
O estudo do MOTS-c abre uma nova perspectiva sobre a função do genoma mitocondrial.
A descoberta de que pequenas regiões do DNA mitocondrial podem produzir moléculas sinalizadoras sugere que o repertório funcional das mitocôndrias é muito maior do que se imaginava anteriormente.
Pesquisas futuras deverão esclarecer:
- quais tecidos produzem MOTS-c em maior quantidade;
- quais células são seus principais alvos;
- como ocorre sua entrada nas células;
- quais receptores ou mecanismos intracelulares participam de sua ação;
- como sua concentração é regulada;
- como o envelhecimento altera sua produção;
- quais são seus efeitos em humanos;
- qual é sua farmacocinética;
- qual é sua segurança em administração prolongada;
- quais combinações terapêuticas poderiam potencializar seus efeitos.
Também será necessário determinar até que ponto o MOTS-c realmente reproduz adaptações induzidas pelo exercício ou se seus efeitos são apenas parcialmente sobrepostos aos mecanismos fisiológicos da atividade física.
A literatura sobre peptídeos derivados da mitocôndria ainda está em expansão, e trabalhos recentes continuam investigando seu papel no metabolismo, exercício e envelhecimento.
17. Conclusão
O MOTS-c representa uma das descobertas mais interessantes da área de sinalização mitocondrial. Trata-se de um pequeno peptídeo codificado pelo genoma mitocondrial que apresenta propriedades regulatórias muito mais amplas do que seria esperado para uma molécula de apenas 16 aminoácidos.
As evidências disponíveis indicam que o MOTS-c participa de mecanismos relacionados à homeostase energética, metabolismo da glicose, sensibilidade à insulina, resposta ao estresse, função muscular, exercício e envelhecimento. A ativação da AMPK e a interação com vias metabólicas relacionadas ao folato, AICAR, SIRT1 e PGC-1α constituem alguns dos mecanismos mais estudados.
Em modelos animais, a administração de MOTS-c demonstrou resultados particularmente interessantes, incluindo melhora da sensibilidade à insulina, alterações favoráveis no metabolismo energético, proteção contra determinados efeitos de dietas hiperlipídicas e aumento da capacidade física em animais jovens e idosos.
Entretanto, os resultados experimentais não devem ser interpretados como comprovação de eficácia terapêutica em seres humanos.
Atualmente, o MOTS-c permanece principalmente como um alvo de investigação pré-clínica, e ainda são necessários estudos clínicos bem controlados para estabelecer sua segurança, farmacologia e eficácia.
Mesmo com essas limitações, o estudo do MOTS-c apresenta uma mudança conceitual importante: a mitocôndria não deve ser compreendida apenas como uma “usina energética” celular. Ela também pode funcionar como um órgão sinalizador capaz de produzir moléculas que comunicam alterações metabólicas ao restante da célula e, potencialmente, a outros tecidos.
Nesse contexto, o MOTS-c representa uma ponte molecular entre mitocôndria, metabolismo, exercício e envelhecimento, constituindo uma área promissora para futuras pesquisas em fisiologia e medicina metabólica.
Referências selecionadas
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