Aniracetam, Next Valley, capsulas e em po

O Aniracetam pertence ao grupo dos Racetams, compostos Nootrópicos sintéticos. O aniracetam foi desenvolvido em 1970 pelo belga Hoffman-La Roche.

Como a maioria dos Racetams, o Aniracetam tem efeito sobre o neurotransmissor acetilcolina. Esta é uma substância sinalizadora nas terminações nervosas que transmite impulsos de célula para célula. Além disso, a dessensibilização dos receptores AMPA é retardada, o que garante que as células do cérebro possam comunicar melhor entre si.

O aniracetam é um composto de pirrolidinona da família racetam, [1] e possui um anel anisoíla adicional com um grupo metoxi na posição para solitária. (substituindo o grupo amina do piracetam) por um grupo O-metoxi no ponto de ligação mais distante. Sua estrutura é diferente da do oxiracetam (que é bastante semelhante ao piracetam) e do Pramiracetam (estrutura bastante única), mas intimamente relacionada à do nefiracetam .

Aniracetam é uma molécula de piracetam na qual a amina é substituída por um grupo fenil metilado, esta modificação foi feita para aumentar a solubilidade em gordura e está subjacente às diferenças entre piracetam e aniracetam

O aniracetam, bem como o Nefiracetam estruturalmente semelhante , são capazes de aumentar as correntes duradouras dos canais de cálcio nos neurônios em concentrações tão baixas quanto 1 µM. [2]

O aniracetam parece ser grandemente absorvido pelo intestino, mesmo em jejum, mas está sujeito a extenso metabolismo hepático de primeira passagem. Devido a isso, tem uma biodisponibilidade geral em torno de 8,6-11,4%. [3] Presume-se que a biodisponibilidade é maior quando tomada com ácidos graxos, mas é inexplorada.

É solúvel em gordura e logicamente melhorado quando tomado com ácidos graxos, não parece precisar de ácidos graxos para ser absorvido

Observou-se que os níveis plasmáticos de aniracetam atingem um pico de 2,3 mcg/L (300 mg) e 14,1 mcg/L (1200 mg) com uma meia-vida de eliminação de 35 minutos após a ingestão de aniracetam. [1] Parece ter extenso metabolismo de primeira passagem no fígado [1] com os principais metabólitos sendo N-anisoil-GABA, 2-pirrolidinona e ácido anísico. 95,8% da dose é recuperada, principalmente na urina, 28 horas após a ingestão. [1]

Em um estudo com voluntários saudáveis ​​do sexo masculino, o Aniracetam mostrou uma Cmax (concentração máxima) de 8,75+/-7,82 e 8,65+/-8,7ng/mL durante dois períodos de teste que correspondem a um Tmax (tempo máximo) de 0,4+/- 0,1 hora de cada vez; em resposta a 400 mg de aniracetam oral. [4] As meias-vidas de eliminação plasmática foram de 47+/-0,16 e 49+/-0,24 horas e a AUC plasmática de 4,53+/-6,62 e 4,76+/-6,65ng/h/mL também neste estudo. Estes picos relativamente baixos de aniracetama podem ser devidos ao extenso metabolismo após administração oral. [4]

Parece que a supercarga de Aniracetam (50-100mg/kg de peso corporal) não aumenta significativamente a Cmax ou Tmax e tende apenas a prolongar a AUC para 1,7-2,1 horas. [3]

Parece ser rapidamente absorvido em menos de 30 minutos e rapidamente metabolizado; doses mais altas não alteram o tempo que leva para fazer efeito, mas podem prolongar a AUC (área sob a curva) do aniracetam, seja por atrasar a excreção ou o metabolismo

O principal metabólito humano do Aniracetam é um composto conhecido como N-Anisoil-GABA (também conhecido como ácido 4, p-anisaminobutírico ou ABA), [5] que representa 70% do peso do Aniracetam ingerido por via oral após a biotransformação hepática (fígado). [4] Caminhos alternativos levam à produção de ácido P-anísico (que pode ser conjugado com ácido glicurônico ou glicina) e 2-pirrolidinona (que então segue para o Ciclo de Kreb para produzir energia através do intermediário succinato). [3] [6]

Um estudo que confirmou os efeitos protetores contra a amnésia em um teste de reação de escolha com aniracetam (10-100 mg/kg) testou posteriormente todos os metabólitos, com o ácido P -anísico e a 2-pirrolidinona falhando em exercer efeitos antiamnésicos enquanto o N -anisoil-GABA a 30mg/kg foi igualmente eficaz. [7]

O aniracetam é fortemente metabolizado em N-anisoil-GABA e ácido P-anísico, que devem ser considerados para bioatividade no corpo

AMPA é um dos três subconjuntos de receptores de glutamato (excitatórios), dos quais os outros dois são cainato e NMDA (N-metil-D-Aspartato). [8] [9] Esses receptores AMPA medeiam a transmissão rápida de aminoácidos excitatórios e são expressos heterogeneamente no cérebro como heterômeros com oito subunidades possíveis (GluR1 a R4, cada uma em uma variante flip ou flop). [10]

O aniracetam é um modulador do receptor AMPA que atua ligando-se a um sítio não ativo dos receptores AMPA e modificando alostericamente o sítio de ligação, cujo resultado final é uma taxa reduzida de dessensibilização [11] na presença de estímulos positivos (como como o glutamato, que é produzido intrinsecamente). [12] Isso ocorre na faixa de concentração de 1-5mM. [11] [13]

Os receptores AMPA parecem ser modulados positivamente pelo aniracetam, semelhante a outros compostos básicos de racetam

Observou-se que o aniracetam é um modulador positivo dos receptores cainato. [14] [15]

O aniracetam não agoniza diretamente os receptores NDMA, mas também não parece impedir o agonismo dos receptores NMDA. [16] [17]

Pode ter uma influência positiva sobre os receptores de cainato, não parece interagir muito com os receptores NMDA, se é que interage.

4 . 2 Neurotransmissão Adrenérgica

A ativação dos receptores AMPA é capaz de liberar noradrenalina dos neurônios, e 100 µM (mas não 10 µM) de aniracetam são capazes de potencializar os efeitos do AMPA na liberação de noradrenalina nessas células do hipocampo. [18]

O ácido quirênico é capaz de atenuar a capacidade do NDMA de liberar noradrenalina das células, e essa inibição é atenuada na presença de aniracetam (EC 50 na faixa de 10-100 nM e inibição quase total a 1 µM) sem afetar inerentemente o fluxo basal ou NMDA liberação induzida de noradrenalina nesta dose; [18] o bloqueio do receptor AMPA não conseguiu bloquear este efeito e, embora o ácido kyurênico também suprima a ativação do receptor AMPA, o aniracetam (1-100 µM) não antagoniza este efeito (a ciclotiazida, no entanto, foi eficaz). [18]

O aniracetam parece aumentar os efeitos da inibição GABAérgica do corticol [19] independente do NMDA. [20]

O aniracetam parece ser capaz de potencializar a sinalização através dos receptores nicotínicos α4β2 a 0,1 nM através de interações com proteínas GS , independentes das proteínas quinases. [21]

Foi demonstrado que o aniracetam na ingestão oral de 50 mg / kg (ratos) diminui as taxas de renovação da dopamina no corpo estriado e reduz os níveis de dopamina no hipotálamo e no corpo estriado; os níveis de serotonina diminuíram no hipotálamo, mas aumentaram no córtex e no corpo estriado, onde reduziu a renovação (hipotálamo) e aumentou a renovação (córtex, corpo estriado, tronco cerebral). [22]

O aniracetam parece ser capaz de aliviar os danos causados ​​à memória e ao comprometimento da aprendizagem causados ​​por vários agentes e traumas, como antagonistas colinérgicos, isquemia cerebral e choque eletroconvulsivo. [1] O aniracetam também pode proteger contra danos induzidos pela escopolamina, e o faz (com 1,5g) em maior extensão do que o Piracetam (com 2,4g). [23] [1]

Foi demonstrado que o aniracetam reduz medidas de ansiedade em ratos e foi relatado anedoticamente que faz o mesmo em humanos. Suspeita-se que isso aconteça por meio de uma mistura de interações serotoninérgicas, dopaminérgicas e colinérgicas. Melhorias medidas pelas interações sociais foram observadas em doses variando de 10 mg/kg de peso corporal a 100 mg/kg de peso corporal. [24]

Demonstrou eficácia na redução da depressão em ratos idosos com 100 mg/kg de peso corporal, mas foi ineficaz no exercício de efeitos antidepressivos em ratos mais jovens. [25] Esses efeitos foram imitados com metabólitos do aniracetam e foram abolidos com haloperidol e mecamilamina e, portanto, teorizou-se que o mecanismo aumentava a sinalização dopaminérgica por meio dos receptores acetilcolinérgicos nicotínicos. [25]

Também pode haver interações com depressão e efeitos a jusante do principal mecanismo de ação do Aniracetam, a modulação do receptor AMPA. [26]

Descobriu-se que o aniracetam diminui especificamente a taxa de dessensibilização dos receptores no hipocampo de animais de laboratório (especificamente receptores de quisqualato) [27] , sugerindo um benefício potencial para a formação de memória. Não parece afetar de forma alguma a absorção de colina pelas células do hipocampo, [28] e na verdade estimula a liberação de acetilcolina. [29]

O aniracetam também aumenta a liberação de dopamina e serotonina através de mecanismos colinérgicos no córtex pré-frontal [30] , com implicações na melhoria do julgamento. Isto também pode explicar em parte o seu envolvimento como antidepressivo. [31] Através dos mesmos mecanismos ou de mecanismos alternativos (modulação AMPA positiva), o aniracetam também demonstrou reduzir a impulsividade no rato.

Através do mecanismo geral de modulação AMPA (e, portanto, aplicável ao Piracetam e Oxiracetam), as Ampakines podem regular positivamente o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) [32] , embora os efeitos possam atenuar-se rapidamente através da redução dos níveis do receptor AMPA. Um estudo realizado in vitro em fatias de hipocampo de ratos sugeriu que a atenuação do receptor AMPA pode ser evitada estimulando as culturas por 24 horas, seguido por um período de eliminação de 24 horas. O protocolo de estimulação de 24 horas ligado/24 horas desligado foi capaz de manter níveis aumentados de expressão de BDNF durante um período de 5 dias. [33] [34]

Outros estudos em fatias de hipocampo de ratos cultivadas in vitro sugerem que a atenuação do receptor AMPA pode ser contornada de forma semelhante com um protocolo de dosagem diária de 3 horas. [35] Mais pesquisas são necessárias para determinar se tal atenuação pode ser evitada in vivo com um protocolo de dosagem intermitente semelhante. Como o BDNF está implicado no aumento da plasticidade neural em adultos, tais estudos seriam de grande interesse no campo da neurologia. [36] [37]

5 . Interações com estados de doença

5 . 1 Alzheimer

Também está sendo estudado em outros déficits cognitivos, como a doença de Alzheimer [38] ou outras doenças cognitivas [26] , como um mecanismo para reverter biologicamente alterações neurológicas ou para aliviar os sintomas dos referidos distúrbios.

5 . 2 Síndrome alcoólica fetal

O aniracetam também foi implicado em ratos para aliviar alguns déficits cognitivos no hipocampo desencadeados pela Síndrome Alcoólica Fetal (FAS) em uma dosagem de 50mg/kg de peso corporal. [39]

1 . ^ Lee CR, Benfield P Aniracetam. Uma visão geral de suas propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas e uma revisão de seu potencial terapêutico em distúrbios cognitivos senis. Drogas Envelhecimento . ( março de 1994 )

2 . ^ Yoshii M, Watabe S Aumento das correntes dos canais de cálcio neuronais pelo agente nootrópico, nefiracetam (DM-9384), em células NG108-15 Brain Res . ( 11 de abril de 1994 )

3 . ^ Ogiso T, Iwaki M, Tanino T, Ikeda K, Paku T, Horibe Y, Suzuki H Farmacocinética do aniracetam e seus metabólitos em ratos J Pharm Sci . ( maio de 1998 )

4 . ^Estudo de farmacocinética e bioequivalência do aniracetam após administração de dose única em voluntários chineses saudáveis ​​do sexo masculino . ( )

5 . ^ Guenzi A, Zanetti M Determinação de aniracetam e seu principal metabólito, N-anisoil-GABA, em plasma humano por cromatografia líquida de alta eficiência J Chromatogr . ( 14 de setembro de 1990 )

6 . ^ Zhang J, Liang J, Tian Y, Zhang Z, Chen Y Método sensível e seletivo de cromatografia líquida-espectrometria de massa em tandem para a quantificação de aniracetam em plasma humano J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci . ( 15 de outubro de 2007 )

7 . ^ Nakamura K, Kurasawa M Mecanismos serotoninérgicos envolvidos no desempenho de tarefas de atenção e vigilância de ratos e na ação paliativa do aniracetam Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol . ( Maio de 2000 )

8 . ^ Eleore L, Vassias I, Vidal PP, de Waele C Modulação dos receptores glutamatérgicos (AMPA e NMDA) e do transportador vesicular de glutamato 2 no núcleo facial de rato após axotomia Neurociência . ( 2005 )

9 . ^ Bowie D Redefinindo a classificação dos receptores ionotrópicos de glutamato seletivos para AMPA J Physiol . ( 21 de novembro de 2011. {Epub antes da impressão}di )

10 . ^ Ozawa S, Kamiya H, Tsuzuki K Receptores de glutamato no sistema nervoso central de mamíferos Prog Neurobiol . ( 1998 abril )

11 . ^ Isaacson JS, Nicoll RA Aniracetam reduz a dessensibilização do receptor de glutamato e retarda a decadência das correntes sinápticas excitatórias rápidas no hipocampo Proc Natl Acad Sci USA . ( 1991, 1º de dezembro )

12 . ^ Francotte P, de Tullio P, Fraikin P, Counerotte S, Goffin E, Pirotte B Em busca de novos potencializadores de AMPA Recent Pat CNS Drug Discov . ( Novembro de 2006 )

13 . ^ Tang CM, Shi QY, Katchman A, Lynch G Modulação do curso de tempo de EPSCs rápidos e cinética do canal de glutamato pela aniracetam Science . ( 11 de outubro de 1991 )

14 . ^"Modulação do curso temporal de EPSCs rápidos e cinética do canal de glutamato pelo aniracetam " . ( )

15 . ^O aniracetam reduz a dessensibilização dos receptores de glutamato e retarda a decadência das correntes sinápticas excitatórias rápidas no hipocampo . ( )

16 . ^ Kaneko S, Sugimura M, Inoue T, Satoh M Efeitos de vários medicamentos cerebroprotetores na função do canal NMDA: avaliação usando oócitos de Xenopus e ligação de {3H} MK-801 Eur J Pharmacol . ( 1991, 19 de junho )

17 . ^"Potenciação alostérica dos receptores de quisqualato por uma droga nootrópica aniracetam" . ( )

18 . ^ Pittaluga A, Bonfanti A, Arvigo D, Raiteri M Aniracetam, 1-BCP e ciclotiazida modulam diferencialmente a função dos receptores NMDA e AMPA mediando o aumento da liberação de noradrenalina em fatias de hipocampo de rato Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol . ( 1999 abril )

19 . ^"Agentes Nootrópicos Melhoram o Recrutamento da Inibição Rápida de GABAA no Neocórtex de Rato " . ( )

20 . ^O recrutamento da inibição de GABAA no neocórtex de ratos é limitado e não depende de NMDA . ( )

21 . ^ Zhao X, Kuryatov A, Lindstrom JM, Yeh JZ, Narahashi T Modulação de drogas nootrópicas de receptores nicotínicos neuronais de acetilcolina em neurônios corticais de ratos Mol Pharmacol . ( 2001 abril )

22 . ^ Petkov VD, Grahovska T, Petkov VV, Konstantinova E, Stancheva S Mudanças nas monoaminas biogênicas do cérebro de ratos, induzidas por piracetam e aniracetam Acta Physiol Pharmacol Bulg . ( 1984 )

23 . ^ Cumin R, Bandle EF, Gamzu E, Haefely WE Efeitos do novo composto aniracetam (Ro 13-5057) sobre comprometimento de aprendizagem e memória em roedores Psicofarmacologia (Berl) . ( 1982 )

24 . ^ Nakamura K, Kurasawa M Efeitos ansiolíticos do aniracetam em três modelos diferentes de ansiedade em camundongos e o mecanismo subjacente Eur J Pharmacol . ( 18 de maio de 2001 )

25 . ^ Nakamura K, Tanaka Y Efeitos semelhantes aos antidepressivos do aniracetam em ratos idosos e seu modo de ação Psicofarmacologia (Berl) . ( Novembro de 2001 )

26 . ^ O'Neill MJ, Witkin JM Potenciadores do receptor AMPA: aplicação para depressão e doença de Parkinson Curr Drug Targets . ( Maio de 2007 )

27 . ^ Ito I, Tanabe S, Kohda A, Sugiyama H Potenciação alostérica de receptores de quisqualato por uma droga nootrópica aniracetam J Physiol . ( maio de 1990 )

28 . ^ Shih YH, Pugsley TA Os efeitos de várias drogas que melhoram a cognição na captação de colina de alta afinidade sinaptossômica dependente de sódio do hipocampo do rato in vitro Life Sci . ( 3 de junho de 1985 )

29 . ^ Ouchi Y, Kakiuchi T, Okada H, Nishiyama S, Tsukada H O efeito do aniracetam no metabolismo cerebral da glicose em ratos após lesão do prosencéfalo basal medido por PET J Neurol Sci . ( 15 de março de 1999 )

30 . ^ Shirane M, Nakamura K Aniracetam aumenta a liberação cortical de dopamina e serotonina por meio de mecanismos colinérgicos e glutamatérgicos em SHRSP Brain Res . ( 19 de outubro de 2001 )

31 . ^ Knapp RJ, Goldenberg R, Shuck C, Cecil A, Watkins J, Miller C, Crites G, Malatynska E Atividade antidepressiva de drogas que melhoram a memória na redução do modelo de comportamento submisso Eur J Pharmacol . ( 5 de abril de 2002 )

32 . ^ Lauterborn JC, Lynch G, Vanderklish P, Arai A, Gall CM A modulação positiva dos receptores AMPA aumenta a expressão da neurotrofina pelos neurônios do hipocampo e corticais J Neurosci . ( 1º de janeiro de 2000 )

33 . ^ Lauterborn JC, Truong GS, Baudry M, Bi X, Lynch G, Gall CM Elevação crônica do fator neurotrófico derivado do cérebro por ampakines J Pharmacol Exp Ther . ( Outubro de 2003 )

34 . ^ Simmons DA, Rex CS, Palmer L, Pandyarajan V, Fedulov V, Gall CM, Lynch G A regulação positiva do BDNF com uma ampacina resgata a plasticidade sináptica e a memória em ratos knockin da doença de Huntington Proc Natl Acad Sci USA . ( 24 de março de 2009 )

35 . ^ Lauterborn JC, Pineda E, Chen LY, Ramirez EA, Lynch G, Gall CM Ampakines causam aumentos sustentados na sinalização do fator neurotrófico derivado do cérebro em sinapses excitatórias sem alterações na expressão da subunidade do receptor AMPA Neurociência . ( 3 de março de 2009 )

36 . ^Mecanismos e função dos fatores neurotróficos derivados do cérebro na plasticidade sináptica de adultos: novos insights e implicações para a terapia . ( )

37 . ^ Kramár EA, Lin B, Lin CY, Arai AC, Gall CM, Lynch G Um novo mecanismo para a facilitação da potenciação de longo prazo induzida por teta pelo fator neurotrófico derivado do cérebro J Neurosci . ( 2 de junho de 2004 )

38 . ^ O'Neill MJ, Bleakman D, Zimmerman DM, Nisenbaum ES Potenciadores do receptor AMPA para o tratamento de distúrbios do SNC Curr Drug Targets CNS Neurol Disord . ( junho de 2004 )

39 . ^ Vaglenova J, Pandiella N, Wijayawardhane N, Vaithianathan T, Birru S, Breese C, Suppiramaniam V, Randal C Aniracetam reverteu déficits de aprendizagem e memória após exposição pré-natal ao etanol, modulando funções de receptores sinápticos AMPA Neuropsicofarmacologia . ( abril de 2008 )